撰写体外诊断试剂制造检定规程的有关问题

・533・【述评】

撰写体外诊断试剂制造检定规程的有关问题

张丽

　　体外诊断试剂的制造检定规程是产品生产GMP的重要依据,是保证产品安全性、有效性及质

　　二、制造检定规程的撰写依据

制造检定规程具体内容的撰写依据是产品的研究工作结论。《中国生物制品规程》中收载的产品制检规程仅是该类产品制检规程的框架,而不是某类产品通用的制检规程。因为即使是相同的产品,如

乙型肝炎病毒表面抗原诊断试剂盒(酶联免疫法),由于不同生产企业生产的产品在主要原材料的来源、质量标准,特别是主要工艺过程等方面都不尽相同,其制检规程的具体内容不可能完全相同。所以不可以照抄《中国生物制品规程》收载的产品制检规程,作为自己研发产品的制造检定规程。

参照2000版《中国生物制品规程》的框架,根据该产品研究工作的结论撰写规程的具体内容,即制造检定规程中所有的具体技术指标均应来源于研究工作的结论,如半成品和成品检定项目及指标是在对多批产品进行充分的质量研究基础上确定的。研发单位必须进行充分的质量研究,而不能简单地将国家标准设定的项目及指标作为该产品的半成品和成品检定项目及指标。

　　三、体外诊断试剂制造检定规程的格式

参考2000版《中国生物制品规程》中有关体外诊断试剂的制检规程格式,主要包括以下几个方面:

11定义、组成及用途。

21制造:包括基本要求、专用原材料和制造程序。31半成品检定。41成品检定。51保存及有效期。

量可控性方面的重要文件。本文是针对“注册制造

检定规程”,与已列入《中国生物制品规程》的“制造检定规程”有所不同。

“注册制造检定规程”首先是由申报单位自行拟订,再由药审中心根据申报时所提供的信息对其进行修订,然后返回申报单位进行确认,并制作成规范格式的文件,最后送交药审中心,由审评人员再次核准。现针对撰写该类规程有关的问题提出以下建议。　　一、体外诊断试剂制造检定规程的用途和定位已列入《中国生物制品规程》的“制造检定规程”是指对已经通过国家审评,批准生产和临床应用的某一类体外诊断试剂的生产工艺、质量标准和检验方法等的规范性要求。国家药品监督管理局批准给申请者特定的某一个体外诊断试剂的制造检定规程为“注册制造检定规程”,该试剂生产企业必须执行该规程的生产工艺、质量标准和检验方法等。如果该诊断试剂有多个企业被批准生产,也就是有多个相同诊断试剂的“注册制造检定规程”。“注册制造检定规程”仅适用于特定的企业生产该诊断试剂,不适用于其它企业;药品监督管理部门依据该企业的“注册制造检定规程”检验、监督,不以该企业的“注册制造检定规程”去检验另一个企业生产的体外诊断试剂。

已批准产品,其“注册制造检定规程”中任何内容的变更,均应按药品注册管理办法中的补充申请方式,向药品监督管理局提出有关变更的申请。

“注册制造检定规程”的责任主体是申请人或者该产品的合法生产企业,并对注册申请产品的制造检定规程的正确性和准确性负责,同时应跟踪诊断试剂上市后的安全性、有效性、质量可靠性等,必要时提出申请修改制造检定规程。

作者单位:国家食品药品监督管理局药品审评中心.通讯作者:张丽,Tel:0102685855662558

　　四、体外诊断试剂制检规程的主要内容

制造检定规程的具体内容来源于诊断试剂研究工作的结论,即根据研究报告中相关的结论,撰写规程中有关“原料和辅料”方面、“制造程序”方面以及检定项目和指标方面的内容。根据产品稳定性试验研究的结论,撰写规程中有关保存及有效期方面的内容。

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11定义、组成及用途

中国生物制品学杂志2005年11月第18卷第6期　ChinJBiologicalsNovember2005,Vo1.18No.6

说明试验原理和方法如ELISA方法、胶体金方法等。说明主要组成成分的生物学来源及其它特性,如包被用抗原(或抗体)、标记用抗原(或抗体)等。说明用途如定性或定量测定,筛查、家用、确认等。

21原料和辅料

(1)基于抗原抗体反应原理的体外生物诊断试

以用经国家参考品标定过的企业参考品作为半成品和成品检定的标准。

51保存及有效期

按药典要求表示保存条件如温度、干湿、明暗等。该产品的使用有效期限以月为单位。　　五、应注意的问题

从制造检定规程的撰写到最后的定稿,其责任主体都是申请人。申请人对“制造检定规程”有着不容推卸的责任。申请人对制检规程的撰写和校对高度重视的同时,还应注意以下几个方面:

11对于审评人员已修订的制造检定规程,申请人在进行确认和校对时,不可以擅自修改。如对已修订的制检规程有不同意见,应附“修改说明”,对于技术指标的修改必须有修改依据。

21在进行制造检定规程的确认和校对时,申请

剂:抗原、抗体、固相载体如酶标板、固相膜等的来源和质量标准。

(2)基于分子生物学反应原理的体外生物诊断试剂:引物、探针的来源和质量标准。

(3)显色系统的来源和质量标准。

(4)标定用标准品(校准品)的来源和质量标准。(5)用于质量控制的质控物的来源和质量标准。(6)用于半成品和成品检定的企业参考品的来源和质量标准。

(7)其它原材料的来源和质量标准。31制造程序(1)抗原、抗体、标准品(校准品)、质控物、企业参考品的制造程序。

(2)固相膜的包被如酶联免疫试剂盒中酶标板的包被工艺,胶体金产品中试纸条的包被和点膜工艺等。

(3)标记程序。(4)其它重要的工艺过程。对于重要的工艺过程,不仅需要确切的工艺过程,而且还需要明确的质量控制方法。

41半成品和成品检定

对于有国家参考品的产品,研发单位可以根据国家参考品作为半成品和成品检定的标准,参考国家标准设定的项目及指标,并根据研究工作的结论设定该产品的半成品和成品检定项目及指标,也可

人如有不理解之处,请与审评人员取得联系,以免制检规程交回中心时仍不符合要求,而再次返回企业修改,延误整体的审评时间。31尽可能避免出现非技术性问题,如错行、整段落丢失、错误表述、企业名称有误等现象。

由于体外生物诊断试剂产品涉及到的方法、工艺过程差别较大,而且品种繁杂,发展快,所以制造检定规程的框架不尽相同。制检规程的格式和内容还需在规程转正时,由生物制品标准化委员会进一步确定。本文中关于制检规程格式和内容部分仅作为例子以便于交流和讨论,而不是统一的要求。目的是提出如何作好体外试剂制造检定规程的撰写和修订工作,希望听到多方面的意见。希望通过企业及药审中心审评人员的共同合作和彼此间的良性互动,作好这项工作,以缩短修改时间并提高制造检定规程的整体质量。

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