轻度认知功能障碍早期诊断与治疗进展

２ｏ１１年９月第４卷第９　・８９５・　２６　Ｆｅｒｇｕｓｏｎ　ＨＥ，Ｋｕｌｋａｍｉ　Ａ，Ｌｅｈｒｎａｎｎ　ＧＭ，ｅｔ　ａ１．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ　ｐｅｒｏｘｉ－　８ｏｍｅ　ｐｒｏｌｆｅｒａｔｏｒ－ａｅｔｉｖａｔｅｄ　ｍｃｅｐｔｏｒ－ｇａｒｍｎａ　ｌｉｇａｎｄｓ　ｈａｖｅ　ｐｏｔｅｎｔ　ａｎｔｉ—　２８　Ａｏｋｉ　Ｙ，Ｍａｅｎｏ　Ｔ，Ａ町８　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ　ｐｒｏｌｌｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｄ　ｅｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｇａｍｍａ　ｌｉｇａｎｄ，ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ　Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｃｕｔｅ　ｌｕｎｇ　ｉｎ－　ｌｆｂｍｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｌｕｎｇ　ｉｆｂｒｏｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｒｅｓｐｉｒ　Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ，２００９，４１（６）：７２２—７３０．　２７　Ｍｉｌａｍ　ＪＥ，Ｋｅｓｈａｍｏｕｎｉ　ＶＧ，Ｐｈａｎ　ＳＨ，ｅｔ　８１．ｍ　Ｒ－　ｍｍａ　ａｇｏｎｉｓｔｓ　ｉｎｈｉｂｉｔ　ｐｒｏｆｉｂｍｔｉｃ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｌｕｎｇ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ　ａｎｄ　ｂｌｅｏｍｙ－　ｊｕｒｙ　ｎｄａ　ｉｆｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ，２００９，７７（３）：３１１—３１９．　２９　Ｎｉｓｂｅｔ　ＲＥ，Ｂｌａｎｄ　ＪＭ，Ｋｌｅｉｎｈｅｎｚ　ＤＪ，ｅｔ　８１．Ｒｏｓｉ￣ｉｔａｚｏｎｅ　ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　ｉｎ　ａ　ｍｏｕｓｅ　ｍｏｄｄ　［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｒｅｓｐｉｒ　Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ，２０１０，４２（４）：４８２—４９０．　ｔｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｌｕｎｇ　Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００８，２９４（５）：／－８９１—１．９０１．　［收稿日期２０１１—０５—０８］［本文编辑谭毅蓝斯琪］　轻度认知功能障碍早期诊断与治疗进展　莫颖敏（综述），韩敏（审校）　作者单位：５３００２１南宁，广西壮族自治区人民医院神经内科干部病区　作者简介：莫颖敏（１９７０一），女，医学硕士，副主任医师，研究方向：脑血管病及老年神经系统疾病诊治。Ｅ—ｍａｉｌ：ｍｏｙｉｎｇｍｉｎ＠１６３．ｃｏｒｎ　通讯作者：韩敏（１９５９一），男，大学本科，医学学士，主任医师，研究方向：神经系统疾病诊治。Ｅ－ｍａｉｌ：Ｈａｎｍｉｎ２６＠１６３．ｔｏｎｉ　［摘要］轻度认知功能障碍是介于正常老化和痴呆之间的一种过渡状态，是老年性痴呆的高危人群，对　其进行早期诊断和早期干预是防治痴呆的关键。近年来轻度认知功能障碍的神经影像学及神经生物学研究　取得了新的进展，现综述如下。　［关键词】轻度认知功能障碍；痴呆；诊断；治疗　［中图分类号】Ｒ　７４９．１　［文献标识码】Ａ［文章编号】　１６７４—３８０６（２０１１　Ｊ０９—０８９５—０４　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—３８０６．２０１１．０９．３６　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｅａｒｌｙ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｉｌｄ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ　ＭＯ　Ｙｉｎｇ－ｍｉｎ，ＨＡＮＭｉｎ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＣａｄｒｅ　Ｗａｒｄ　ｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ　Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＧｕａｎｇｘｉ　Ｚｈｕａｎｇ　Ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ　Ｒｅｇｉｏｎ，Ｎａｎｎｉｎｇ　５３００２１，Ｃｈｉｎａ　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｍｉｌｄ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（ＭＣＩ）ｉｓ　ａ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　ｓｔａｔｅ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｎｏｒｍａｌ　ａｇｉｎｇ　ａｎｄ　ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｉｔ　ｉｓ　ａ　ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ　ｇｒｏｕｐ　ｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ　ｄｉ８ｅａｓｅ（ＡＤ），８０　ｔｈｅ　ｅａｒｌｙ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｅａｒｌｙ　ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｋｅｙ　ｔｏ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔ　ｙｅａｒｓ，ｎｅｕｒａｌ　ｉｍａｇｉｎｇ　ａｎｄ　ｎｅｕｒａｌ　ｂｉｏｌｏｇｙ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｆ　ＭＣＩ　ｈａｖｅ　ｍａｄｅ　ｇｏｏｄ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ．　［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］Ｍｉｌｄ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ；Ｄｅｍｅｎｔｉａ；Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　随着人口的老龄化，老年性痴呆，又称阿尔茨海　默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）的发病率正呈快速增　加趋势，已成为世界性的严重公共健康问题。ＡＤ　是慢性进展性中枢神经系统变性导致的痴呆，是目　前为止单病因导致老年期痴呆最常见和最主要的原　因，临床表现以缓慢出现并逐渐进展的记忆障碍、认　１　ＭＣＩ的定义及分型　ＭＣＩ这一概念由Ｐｅｔｅｒｓｅｎ…于１９９９年提出，是　指有轻度记忆或认知障碍，但未达到痴呆诊断标准　的老年人，其总体认知功能保留，日常生活能力正　常，但其病因不能由已知的医学或神经精神病状况　解释。早期的ＭＣＩ概念仅指记忆损害，以后发现也　可有语言、注意和视空间障碍。ＭＣＩ是一组高度异　知障碍、精神行为异常及日常生活能力下降为特征。　鉴于其不可逆转的病理过程及严重的临床后果，早　期诊断并干预已成为防治ＡＤ的关键。轻度认知功　能障碍（ｍｉｌｄ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，ＭＣＩ）已被认为是　ＡＤ的临床前期，目前的研究热点已转移到ＭＣＩ的　早期诊断和早期治疗方面。　质性的疾病，患者的病因、临床表现及影像学特征和　最后的转归都存在多样性。Ｐｅｔｅｒｓｅｎ等　将其分为　三个亚型：（１）遗忘型ＭＣＩ（ａｌｎｎｅｓｔｉｃ　ＭＣＩ，ａ－ＭＣＩ），　以记忆损伤为主，多可进展为ＡＤ；（２）复合型ＭＣＩ　（ｍｕｌｔｉｐｌｅ—ｄｏｍａｉｎ　ＭＣＩ，ｍｄ—ＭＣＩ），除记忆力受累外，　・８９６・　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｗ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０１　１Ｖｏｌｕｍｅ　４，Ｎｕｍｂｅｒ　９　，尚有其他认知领域损害（如语言流畅性、注意力、视　空间及执行功能损害等），有可能进展为ＡＤ，也可　能发展为血管性痴呆，或是症状保持长期稳定；（３）　单一型ＭＣＩ，即非记忆领域内单一功能损害型ＭＣＩ　（ｓｉｎｇｌｅ—ｄｏｍａｉｎ　ｎｏｎ—ｍｅｍｏｒｙ　ＭＣＩ，ｓｄ—ＭＣＩ），如单纯语　龄、高血压、心脏病、高脂血症、糖尿病、颈动脉疾病、　短暂性脑缺血发作、脑卒中、ＡｐｏＥｓ－４多态性等位基　因是ＭＣＩ的重要危险因素，其中增龄、高血压、　ＡｐｏＥｅ４多态性等位基因是ＭＣＩ的独立危险因素，　而受教育程度高则可能是ＭＣＩ的保护因素－】。。。　４　ＭＣＩ的筛查评估工具　言障碍、注意力减退、执行功能障碍等，前者很可能　发展为原发性进行性失语，后者则进展为额颞叶痴　呆（Ｐｉｃｋ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）或路易体痴呆。Ｈｕａｎｇ等＿３　根据　既往筛查ＭＣＩ大多借用痴呆或其他认知功能　筛查量表，使用最多的是简易智能精神状态检查　ＭＣＩ转化为ＡＤ的危险程度分为进展型ＭＣＩ（ｐｒｏ—　ｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｍｉｌｄ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，ＰＭＣＩ）和稳定型　ＭＣＩ（ｓｔａｂｌｅ　ｍｉｌｄ　ｅｏｇｎｉｇｔｉｖｅ　ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，ＳＭＣＩ），其中　ＰＭＣＩ很大一部分属于ａ—ＭＣＩ。ＭＣＩ患者在一定程　度上可成为预测ＡＤ是否发生的最适群体，尤其对　ＰＭＣＩ的诊断有助于临床上进行早期干预治疗以及　延缓病情进展，并最终预防和减少ＡＤ的发生。　２　ＭＣＩ的诊断标准　ＭＣＩ的诊断目前国内外尚无统一标准，使用最　广泛的是Ｐｅｔｅｒｓｅｎ【ｌ　提出的诊断标准：（１）存在由患　者自己、家属或知情人提供的记忆障碍主诉；（２）　Ｂｌｅｓｓｅｄ日常行为量表评分＜４分；（３）Ｈａｃｈｉｎｓｋｉ缺　血指数量表评分＜４分；（４）简易精神状态检查　（ＭＭＳＥ）评分２４—２７分；（５）与年龄不相符的记忆　缺陷，临床记忆量表（ＣＭＳ）评分低于正常值１．５标　准差；（６）除外痴呆或任何可以导致脑功能紊乱的　躯体和精神疾患。美国神经病学学会及中国防治认　知功能障碍专家组也分别提出了自己的标准　。　３　ＭＣＩ的流行病学状况　３．１患病率　由于诊断标准及调查工具、调查人群　不同，各家报道结果存在差异。Ｌｏｇｓｄｏｎ等　报道　芬兰６０—７６岁老年人群中ＭＣＩ患病率为６．５％，　Ｒａｖａｇｌｉａ等　调查了意大利一个自治市１　０１６例６５　岁以上居民，ＭＣＩ患病率为７．７％，我国汤哲等　参　照Ｐｅｔｅｒｓｅｎ标准诊断，抽样调查了北京城乡社区６０　岁以上老人１　８６５例，标准化患病率为８．１９％。　３．２　ＭＣＩ的转归ＭＣＩ患者发生ＡＤ的风险较普　通人显著增高，每年约有１０％～１５％的ＭＣＩ转化为　临床ＡＤ，而正常老年人群仅为１％一２％ＬＨ。Ｃａｎ－　ｇｕｌｉ等　对１　２４８例ＭＣＩ进行１０年随访研究发现，　２年内有１１．１％～１６．７％发展为ＡＤ，５％发展为其　他类型的痴呆，Ｉ１．１％一２１．２％保持ＭＣＩ，３３．３％一　５５．６％恢复正常，ｌ０年内２７％发展为痴呆。这表明　并非所有ＭＣＩ都会发展为ＡＤ。究竟哪些ＭＣＩ患者　将会发展为ＡＤ是当前最急需解决的重要问题。　３．３　ＭＣＩ的相关危险因素流行病学调查发现，增　（ｍｉｎｉ　ｍｅｎｔａｌ　ｓｔａｔｕｓ　ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ，ＭＭＳＥ）量表，但其对　ＭＣＩ的敏感性、特异性差，ＭＣＩ的检出率低。近年来　出现了一种ＭＣＩ的专用测查工具，即蒙特利尔认知　评估量表（ｔｈｅ　ｍｏｎｔｒｅａｌ　ｃｏｎｇｉｔｉｖｅ　ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，ＭｏＣＡ）。　它是由加拿大的Ｎａｓｒｅｄｄｉｎｅ等¨¨根据临床经验并　参考ＭＭＳＥ而制定的。ＭｏＣＡ测试的认知领域不仅　包括了ＭＭＳＥ所评定的内容，还注重视空间、抽象　思维等ＭＭＳＥ没有涉及的内容，由ｌ２道题组成，共　３Ｏ个单项，总分３０分，≥２６分为认知正常，若受教　育年限≤１２年，分界值为２５分。目前国外主要用　于筛查有轻度认知功能缺损主诉、ＭＭＳＥ评分在正　常范围的老年人。ＭｏＣＡ量表对于ＭＣＩ患者有很好　的敏感性和特异性Ｈ　，但目前国内仅少数几个大城　市开始使用。　５　ＭＣＩ的神经影像技术诊断新进展　神经影像技术对ＭＣＩ的早期诊断和预测正发　挥越来越大的作用。　５．１结构影像学改变采用ＭＲＩ技术测量大脑内　侧结构如颞叶、海马及脑室等对ＭＣＩ诊断有一定帮　助。研究表明　】，海马萎缩越明显，ＭＣＩ向ＡＤ转　化率越高。Ｃｓｅｒｎａｎｓｋｙ等¨　观察发现，左侧海马外　侧带（相当于ＣＡ１带）的内部变形是非痴呆老人发　生ＡＤ型痴呆（ＤＡＴ）的早期预测因素。Ｄｅｖａｎａｎｄ　等Ｌ１副用ＭＲＩ对１３９例ＭＣＩ患者的海马和内嗅皮层　测定随访５年的研究表明，海马和内嗅皮层的体积　越小，ＭＣＩ转化为ＡＤ的危险性就越大，将海马和内　嗅皮层ＭＲＩ测定、年龄、认知损害的类型相结合，对　预测ＭＣＩ向ＡＤ转化具有较高的准确度。　５．２功能影像学改变　功能影像学对ＭＣＩ甚至　ＭＣＩ的更早期阶段患者进行筛查比结构影像学更敏　感；在对ＭＣＩ患者的诊断及其干预治疗的评估方面　也较结构影像学价值更大。临床上较常用的有蹦一　ＲＩ、ＭＲＳ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ等。关于记忆过程中脑功能　激活的ｆＭＲＩ的研究【１　表明：熟悉刺激出现可以使　海马功能泛化激活，用ｆＭＲＩ可以检测海马功能泛化　激活损害，而海马泛化损害可能是有海马萎缩的行　中国临床新医学２０１１年９月第４卷第９期　・８９７・　为学标记和以后出现记忆损害危险的早期标记。采　用氢质子磁共振波谱（Ｈ—ＭＲＳ）成像技术，可动态检　测脑组织中对脑功能至关重要的多种脑代谢物，如　Ｎ一乙酰天门冬氨酸（ＮＡＡ）、谷氨酸（ＧＩｕ）、三胺甲　（ＴＭＡ）、肌酐（Ｃｒ）、肌醇（ＭＩ）等，大多数研究发现　ＭＣＩ病人的大脑半球脑组织存在广泛的ＮＡＡ含量　策略。已被验证有效并广泛使用治疗ＭＣＩ和ＡＤ的　药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂（ＡＣｈＥＩ）；可能有效的　药物包括抗谷氨酸能药物、改善脑部血液循环及促　进脑细胞代谢的药物、抗氧化剂和非类固醇类抗炎　药；激素替代疗法仍存在争议。今后认知障碍的治　疗方向将针对神经病理和病理生理学的各个环节，　包括减少Ａｔ３的生成和积聚、阻断Ｔａｕ蛋白异常磷　减少，ＭＩ含量增加。还有临床试验Ⅲ　显示，ＭＣＩ和　轻度ＡＤ患者的ＭＭＳＥ评分与两侧海马体积及　酸化、提高神经细胞的可塑性、免疫及基因治疗等。　ＮＡＡ／Ｃｒ明显正相关，且轻度ＡＤ组的ＭＭＳＥ评分　与右ＮＡＡ／ＭＩ明显正相关；ＮＡＡ／Ｃｒ与海马体积明　显正相关。表明海马体积与ＮＡＡ／Ｃｒ、ＮＡＡ／ＭＩ能反　映ＭＣＩ和轻度ＡＤ病人的认知状态和认知障碍程　度，且ＮＡＡ／Ｃｒ能反映海马萎缩程度。Ｄｒｚｅｚｇａ　等¨副用ＰＥＴ对ＭＣＩ患者的随访研究表明，前额皮　质脑葡萄糖代谢率（ｒＣＭＲｇｌｅ）相对减低与ＭＣＩ转化　为ＡＤ直接相关。ＳＰＥＣＴ可测定局部脑血流　（ｒＣＢＦ），国外多数报道认为，ＭＣＩ存在血流减低区，　分别位于顶叶、扣带回后部以及楔前叶、海马及海马　旁回　Ｊ。Ｈｕａｎｇｌ３　对８２例ＭＣＩ患者进行为期２年　的随访研究，其中２８例转化为ＡＤ，５４例保持稳定　状态，依此将ＭＣ１分为进展型（ＰＭＣＩ）和稳定型　（ＳＭＣＩ）。ＰＭＣＩ组顶叶血流灌注减低，前额叶皮层　血流灌注则相对增高，单一采用ＳＰＥＣＴ或认知功能　障碍指标作为诊断指数，预测ＭＣＩ向ＡＤ转化的　ＲＯＣ曲线下面积均可达７５％～７７％，两者结合则可　达８２％一８４％，将ＳＰＥＣＴ与认知功能检查相结合可　预测ＭＣＩ向ＡＤ转化。　６　ＭＣＩ的神经生物学改变　６．１　ＡＩ３是ＡＤ患者老年斑的主要成分，ＡＢ和Ｔａｕ　蛋白是检测ＭＣＩ和ＡＤ患者及监测ＭＣＩ进展的重　要指标。Ｈａｍｐｅｌ等¨　的研究结果显示，ＭＣＩ组脑　脊液Ｔａｕ蛋白含量增高而ＡＩ３１－４２浓度降低，这两个　标记物在鉴别ＰＭＣＩ的诊断符合率都相当高，ＡＩＭ一　４２的敏感度为５９％，特异度为１００％；而脑脊液Ｔａｕ　蛋白的敏感度为８３％，特异度为９０％。　６．２在遗传学改变方面，Ｃａｓｅｌｌｉ等　研究表明，　ＭＣＩ患者中存在载脂蛋白Ｅ基因时进展为痴呆的　危险性增加。Ｗｅｉｎｅｒ等－２　对１０１８例ＭＣＩ患者进行　研究，４６４例检查出载脂蛋白Ｅ及胆碱酯酶阳性。　载脂蛋白Ｅ的存在可能使ＭＣＩ患者具有更高的痴　呆发生率。遗传学方法有可能为早期诊断ＭＣＩ提　供一种新的手段。　７　ＭＣＩ的治疗进展　目前ＭＣＩ的治疗基本上都是参照痴呆的治疗　７．１减少Ａｔ３的生成和积聚　如ｐ．分泌酶抑制剂　和　－分泌酶抑制剂；增加Ａｔ３降解药物，如胰岛素受　体增敏剂罗格列酮；降低Ａｐ寡聚体聚集、抑制ＡＢ　沉积药剂如免疫治疗药物、疫苗、金属鳌合物等。　Ｙｅ等　的研究表明：载脂蛋白Ｅ＿４（ＡｐｏＥ４）是通过　受体相关蛋白（ＬＲＰ）通路和区域相互作用而调整　ＡＰＰ加工处理和ＡＢ形成量，这个发现揭示了　ＡｐｏＥ４与ＡＤ发病高危相关的原因，这可能也提示　ＡｐｏＥ４可以作为药物治疗的一个潜在的靶点。　７．２阻断Ｔａｕ蛋白异常磷酸化细胞周期素依赖　性激酶－５（Ｃｙｃｌｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　Ｋｉｎａｓｅ－５，ＣＤＫ５）参与了　ＡＤ患者的Ｔａｕ蛋白病理学改变。有资料表明，　ＣＤＫ５的免疫反应性在神经纤维缠结（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌ　ｔａｎｇｌｅ，ＮＦＴｒ）形成早期阶段比成熟阶段要强烈，表明　ＣＤＫ５可能在ＮＦＴｒ的形成过程中起了重要作用。　７．３提高神经细胞的可塑性神经细胞的可塑性　是维持学习和记忆功能的生物学基础。神经生长因　子（ｎｅｒｖｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，ＮＧＦ）通过控制神经传递、连　接以及轴突新生来调节神经细胞的可塑性，可改善　基底前脑梗死大鼠的学习和记忆障碍问题。Ｃａｐｓｏ—　ｎｉ等　通过敲除小鼠的ＮＧ基因制成扰．ＮＧＦ转基　因小鼠模型（ＡＤｌｌｍｉｃｅ）类似于ＡＤ的进行性神经变　性表型；其神经变性在很大程度上可被通过嗅觉通　路进人的ＮＧＦ所逆转。　７．４免疫治疗Ｓｅｈｅｎｋ等ｌ２　研究表明，ＡＰＰ转基　因小鼠的ＡＩ３免疫治疗不但能阻止甚至逆转大脑淀　粉样蛋白斑的病理学进展，还能促进其认知功能的　改善，可以预防ＭＣＩ的进展及ＡＤ的发生，但可能出　现免疫反应所致的脑部炎症及中风等副作用。Ａｔ３　肽免疫交联物和单克隆抗体的应用是今后免疫治疗　研究的热点和方向，因为两者为被动免疫，克服了传　统主动免疫因剂量过多所致上述副作用，但可能需　用较大的剂量和较长的疗程。　７．５基因治疗基因治疗主要是通过高度特异的　限制方式促使大多数易受累脑区的神经生长因子　（ＮＧＦ）释放增加，例如以修饰后的成纤维细胞为载　・８９８・　Ｇｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＮｅｗ　ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｅｉｎｅ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１１．Ｖｏｌｕｍｅ　４，Ｎｕｎｄ￣ｒ９　体，将分泌性ＮＧＦ移植入患者的基底前脑。基因治　１２温洪波，张振馨，牛富生，等．北京地区蒙特利尔认知量表的应用　研究［Ｊ］．中华内科杂志，２００８，４７（１）：３６—３９．　１３　Ａｌｌａｉｎ　Ｈ，Ｂｅｎｔｕ６一Ｆｅｔｔｅｒ　Ｄ，Ａｋｗａ　Ｙ．Ｍｉｌｄ　ｃｏｇｎｉｉｖｅ　ｉｔｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ａ　疗是一种很有前景的治疗方法，但临床应用还有待　进一步研究。　总之，ＭＣＩ是ＡＤ的前驱状态，向痴呆的转化率　较高，且有明显异质性，近年来神经影像学及生物学　技术的发展，使我们对其进行早期诊断早期干预成　为可能。淀粉样变、Ｔａｕ蛋白异常磷酸化、氧化损伤　是治疗ＭＣＩ／ＡＤ的主要逆转目标，今后的更多的治　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ａｔ　ｌａｓｔ？［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ　Ｎｅｕｒｏｌ，２００４，３（１１）：６４３．　１４　Ｃｓｅｍａｎｓｋｙ　ＪＧ，Ｗａｎｇ　Ｌ，Ｓｗａｎｋ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ：ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ　ｓｈａｐｅ　ｎｄ　ｖｏｌａｕｍｅ　ｐｒｅｄｉｃｔ　ｄｅｍｅｎ—　ｔｉａ　ｏｎｓｅｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｅｌｄｅｒｌｙ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ，２００５，２５（３）：７８３—７９２．　１５　Ｄｅｖａｎａｎｄ　ＤＰ，Ｐｒａｄｈａｂａｎ　Ｇ，Ｕｕ　Ｘ，ｅｔ　ａ１．Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ　ａｎｄ　ｅｎｔｏｒｈｉ・　ｈａｌ　ａｔｒｏｐｈｙ　ｉｎ　ｍｉｌｄ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｉｍｐａｉｍｅｎｔ：ｐｒｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　疗策略源自对疾病的分子病理学和病理生理学的更　进一步认识。　参考文献　１　Ｐｅｔｅｒｓｅｎ　ＲＣ，Ｄｏｏｄｙ　Ｒ，Ｋｕｒｚ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｃｕｒｒｅｎｔ　ｃｏｎｃｅｐｔｓ　ｉｎ　ｍｉｌｄ　ｃｏｇｎｉ－　ｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ［Ｊ］．Ａｒｃｈ　Ｎｅｕｒａｌ，２００１，５８（１２）：１９８５—１９９２．　２　Ｐｅｔｅｒｓｅｎ　ＲＣ．Ｍｉｌｄ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ　ａｓ　ａ　ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ｅｎｔｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ，２００４，２５６（３）：１８３—１９４．　３　Ｈｕａｎｇ　Ｃ，Ｗａｈｌｕｎｄ　ＬＯ，Ａｌｍｋｖｉｓｔ　０，ｅｔ　ａ１．Ｖｏｘｅｌ－ａｎｄ　ＶＯｌ—ｂａｓｅｄ　ａ—　ｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ＳＰＥＣＴ　ＣＢＦ　ｉｎ　ｍｌａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｈｅｔｅｒｏ—　ｇｅｎｅｉｔｙ　ｏｆ　ｍｉｌｄ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｎｅｕｍｉｍａｇｅ，２００３，１９（３）：　ｌ１３７一ｌ１４４．　４　Ｐｅｔｅｒｓｅｎ　ＲＣ，Ｓｔｅｖｅｎｓ　ＪＣ，Ｇａｎｇｕｌｉ　Ｍ，ｅｔ　８１．Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｐａｒａｍｅｔｅｒ：ｅａｒｌｙ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｅｍｅｎｔｉａ：ｍｉｌｄ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｉｍｐａｉｍｒｅｎｔ（ａｎ　ｅｖｉｄｅｎｃｅ—ｂａｓｅｄ　ｒｅｖｉｅｗ）．Ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｑｕａｌｉｔｙ　Ｓｔａｎｄａｒｄｓ　Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｆｉ—　ｃＲｕ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，５６（９）：１１３３一　ｌ１４２．　５中国防治认知功能障碍专家共识专家组．中国防治认知功能障碍　专家共识［Ｊ］．中华老年医学杂志，２００６，２５（７）：４８５－４８７．　６　Ｌｏｇｓｄｏｎ　ＲＧ，ＭｃＣｕｒｒｙ　ＳＭ，Ｔｅｒｉ　Ｌ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ—Ｂａｓｅｄ　Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ　ｔｏ　Ｉｍｐｒｏｖｅ　Ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｌｉｆｅ　ｆｏｒ　Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ　ｗｉｔｈ　Ｄｅｍｅｎｉｔａ［Ｊ］．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ　ｃａｒｅ　ｔｏｄａｙ，２００７，８（４）：３０９—３１８．　７　Ｒａｖａｇｌｉａ　Ｇ，Ｆｏｒｔｉ　Ｐ，Ｍｏｎｔｅｓｉ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｍｉｌｄ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ｅｐｉ—　ｄｅｍｉｏｌｏｙｇ　ａｎｄ　ｄｅｍｅｎｔｉａ　ｒｉｓｋ　ｉｎ　ａｎ　ｅｌｄｅｒｌｙ　Ｉｔａｌｉａｎ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｇｅｒｉａｔｒ　Ｓｏｃ，２００８，５６（１）：５１—５８．　８汤哲，张欣卿，吴晓光，等．北京城乡老年人轻度认知障碍患病　率调查［Ｊ］．中国心理卫生杂志，２００７，２１（２）：１１６—１１８．　９　Ｇａｎｇｕｌｉ　Ｍ，Ｄｏｄｇｅ　ＨＨ，Ｓｈｅｎ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｍｉｌｄ　ｃｏｇｎｉｉｔｖｅ　ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｋｉｎ—　ｎｅｓｔｌｅ　ｔｙｐｅ：ａｎ　ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００４，６３（１）：　１１５—１２１．　１Ｏ戈改真，汤哲，马丽娜．老年轻度认知功能障碍的相关因素研　究［Ｊ］．中国老年学杂志，２０ｏ９，２９（１３）：１７１８—１７２０．　１１　Ｎａｓｒｅｄｄｉｎｅ　ＺＳ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓ　ＮＡ，Ｂ６ｄｉｒｉａｎ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　Ｍｏｎｔｒｅａｌ　Ｃｏｇｎｉ—　ｔｉｖｅ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．ＭｏＣＡ：ａ　ｅｆ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｔｏｏｌ　ｆｏｒ　ｍｉｌｄ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｉｍ—　ｐａｉｍｒｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｇｅｉｒａｔｒ　Ｓｏ，２００５，５３（４）：６９５—６９９．　ｉｄｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｙｇ，２００７，６８（１１）：８２８—８３６．　１６　Ｒｅｉｍａｎ　ＥＭ，Ｃｈｅｎ　Ｋ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ　ＧＥ，ｅｔ　ａＩ．Ｏｎ，ｅｌａｔｉｏｎｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｅ　ｅｐｓｉｌｏｎ４　ｇｅｎｅ　ｄｏｓｅ　ｎａｄ　ｂｒａｉｎ—ｉｍａｇｉｎｇ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ　ｆｏｌｅｇｉｏｎａｌ　ｈｙｐｏｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．Ｐｒｏｅ　Ｎａｉｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，２００５，１０２　（２３）：８２９９—８３０２．　１７丁萍，魏文石，嵇鸣，等．轻度认知障碍和轻度Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病　海马体积和　Ｈ—ＭＲＳ对比研究［Ｊ］．实用放射学杂志，２００８，２４　（１Ｏ）：１３１３—１３１６，１３２３．　１８　Ｄｎｅｚｇａ　Ａ，Ｌａｕｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ　Ｎ，Ｓｉｅｂｎｅｒ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｃｈａｎｇｅｓ　ａｃｃｏｍｐａｎｙｉｎｇ　ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ　ｏｆ　ｍｉｌｄ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｉｍｐａｉｍｒｅｎｔ　ｉｎｔｏ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ：ａ　ＰＥＴ　ｆ０ｕ０ｗ—ｕｐ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｎｕｅｌ　Ｍｅｄ　Ｍｏｌ　ｌｍａｇｉｎｇ，２００３，３０（８）：１ｌＯ４—１１１３．　１９　Ｈａｍｐｅｌ　Ｈ，Ｔｅｉｐｅｌ　ＳＪ，Ｆｕｃｈｓｂｅｒｇｅｒ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｖａｌｕｅ　ｏｆ　ＣＳＦ　ｂｅｔａ—ａｍｙ－　ｌｏｉｄｌ一４２　ａｎｄ　ｔａｕ　ａｓ　ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ　ｏｆＭｚｈｅｉｍｅｒ’８　ｄｉｓｅａｓｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｉｗｔｈ　ｍｉｌｄ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｉｍｐａｉｍｒｅｎｔ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００４，９（７）：　７０５—７１０．　２０　Ｃａｓｅｌｌｉ　Ｒｊ，Ｒｅｉｍａｎ　ＥＭ，Ｌｏｃｋｅ　ＤＥ，ｅｔ　１ａ．Ｃｏｇｎｉｉｔｖｅ　ｄｏｍａｉｎ　ｄｅｃｌｉｎｅ　ｉｎ　ｈｅａｌｔｈｙ　ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｅ　ｅｐｓｉｌｏｎ４　ｈｏｍｏｚｙｇｏｔｅｓ　ｂｅｆｏｒｅ　ｔｈｅ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｍｉｌｄ　ｃｏｎｇｉｔｉｖｅ　ｉｍｐａｉｍｒｅｎｔ［Ｊ］．Ａｒｃｈ　Ｎｅｕｒｏｌ，２００７，６４（９）：１３０６—　１３１１．　２１　Ｗｅｉｎｅｒ　ＭＦ，ｄｅ　ｌａ　Ｐｌａｔａ　ＣＭ，Ｆｉｅｌｄｓ　ＢＡ，ｅｔ　ａ１．Ｂｒａｉｎ　ＭＲＩ，ａｐｏｌｉｐｒｏ—　ｔｅｉｎ　Ｅ　ｇｅｎｏｔｙｐｅ，ａｎｄ　ｐｌａｓｍａ　ｈｏｍｏｏｙｓｔｅｉｎｅ　ｉｎ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｉｎｄｉａｎ　Ａｌｚｈｅ—　ｉｍｅｒ　ｉｄｓｅａｓｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｉｎｄｉｎａ　ｃｏｎｔｒｏｌｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｔ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　Ｒｅｓ，　２００９，６（１）：５２—５８．　２２　Ｙｅ　Ｓ，Ｈｕａｎｇ　Ｙ，Ｍｔｌｌｌｅｎｄｏｒｆｆ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ（ａｐｏ）ＦＡ　ｅｎ—　ｈａｎｃｅｓ　ａｍｙｌｏｉｄ　ｂａｔａ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃｕｌｔｕｒｅｄ　ｎｅｕｒｏｎａｌ　ｃｅｌｌｓ：　ａｐｏＥ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｓ　ａ　ｐｏｔｅｎｔｉｌａ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｔｒａｇｅｔ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｅａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，２００５，１０２（５１）：１８７００—１８７０５．　２３　Ｃａｐｓｏｎｉ　Ｓ，Ｇｉａｎｎｏｔｔａ　Ｓ，Ｃａａａｎｅｏ　Ａ．Ｎｅｒｖｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ａｎｄ　ｇａｌａｎ＿　ｔａｍｉｎｅ　ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ　ｅａｒｌｙ　ｓｉｎｇｓ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　ａｎｔｉ＋ｎｅｒｖｅ　ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，２００２，９９（１９）：　１２４３２—１２４３７．　２４　Ｓｃｈｅｎｋ　Ｄ，Ｈａｇｅｎ　Ｍ，Ｓｅｕｂｅ￣Ｐ．Ｃｕｒｒｅｎｔ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ　ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃｕｒｔ　ＯＶ－ｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００４，１６（５）：５９９－６０６．　［收稿日期２０１ｌ一０２—０９］［本文编辑宋卓孙刘京虹］