非酒精性脂肪肝病与原发性肝癌关系的研究进展

女综　述　《癌症进展》２０１４年１月第ｌ２卷第１期　ＯＮＣＯＬＯＧＹ　ＰＲＯＧＲＥＳＳ。Ｊａｎ　２０１４，ＶｏＪ．１２，Ｎｏ．１　０　～　非酒精性脂肪肝病与原发性肝癌关系的研究进展　刘笑雷综述杨志英＃审校　中日友好医院肝胆外科，北京　１０００２９　摘要：非酒精性脂肪肝病（ｎｏｎ—ａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｆａｔｔｙ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＮＡＦＬＤ）是临床最常见的慢性肝脏疾病之一，研究　发现随着ＮＡＦＬＤ的进展，可逐渐演变为非酒精性脂肪肝炎（ｎｏｎ—ａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ＮＡＳＨ）相关肝纤维化、肝　硬化甚至原发性肝癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）。本文结合国外近年的文献报道，对ＮＡＦＬＤ的发病机制、与　ＨＣＣ的关系、发展为ＨＣＣ的高危因素及其治疗和预后等方面做一综述。结果显示，ＮＡＦＬＤ与ＨＣＣ的发生相关，肥　胖、糖尿病和肝脏内铁沉积等因素可能是ＮＡＦＬＤ发展为ＨＣＣ的高危因素。ＮＡＳＨ相关ＨＣＣ的病理类型和预后与合　并其他肝病的ＨＣＣ患者相似。　关键词：非酒精性脂肪肝病；原发性肝癌　中图分类号：Ｒ７３５．７　文献标志码：Ａ　ｄｏｉ：１０．１１８７７／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－１５３５．２０１４．１２．０１．１１　非酒精性脂肪肝病（ｎｏｎ—ａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｆａｔｔｙ　ｌｉｖｅｒ　为２０％～３０％，在肥胖人群中的发病率可达８０％～　ｄｉｓｅａｓｅ，ＮＡＦＬＤ）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感　性密切相关的代谢应激性肝损伤，目前已成为最常　见的肝脏疾病之一ｌ１　Ｊ。随着糖尿病和肥胖等代谢性　疾病的发病率升高，ＮＡＦＬＤ已经成为越来越严重　的健康问题。过去通常认为ＮＡＦＬＤ是一种可逆性　病变，但近年研究发现，ＮＡＦＬＤ的疾病谱不只包　括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎（ｎｏｎ－　ａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ＮＡＳＨ），随着ＮＡＦＬＤ的进　展，可逐渐演变为ＮＡＳＨ相关肝纤维化、肝硬化甚　至原发性肝癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）　。　９０％；ＮＡＳＨ在普通人群中的发病率较低，为２％～　３％，在肥胖人群中的发病率升至３７％＿３　Ｊ。我国脂　肪性肝病流行病学研究起步于２０世纪９０年代，主　要通过Ｂ超对特定人群进行脂肪肝患病率调查。由　于调查的方法和年代等因素差异，结果显示的脂肪　肝患病率范围很大，为０．６％～３０％　４』。儿童脂肪　肝绝大多数与肥胖和糖尿病有关，且ＮＡＦＬＤ在儿　童中的发病率逐渐升高，有研究显示，儿童中　ＮＡＦＬＤ的发病率为３％，肥胖儿童中ＮＡＦＬＤ的发　病率为５３％。ＮＡＦＬＤ在所有人种中均有发生，但　不同人种之间患病率有差异。美国一项关于成人　ＮＡＦＬＤ患病率研究显示，非洲裔人群的患病率最　本文就ＮＡＦＬＤ与ＨＣＣ发生的机制、高危因素、治　疗和预后等做一综述。　低，且在排除了肥胖和胰岛素抵抗等因素后，该差　１　ＮＡＦＬＤ和ＮＡＳＨ的流行病学及发病机制　脂肪性肝病包括酒精性肝病和ＮＡＦＬＤ，这两种　异仍存在＿５］。这可能与不同人种之间体内脂肪稳定　性的差异有关。　最初关于ＮＡＳＨ发病机制的理论建立在“二次　疾病不但肝脏病理组织学改变相似，而且有许多共　同的发病机制。近年来由于生活方式的改变，肥　打击”假设之上。“初次打击”为肝脏内三酰甘油　积聚或脂肪变性，使肝细胞变得易受损伤；而由炎　胖、糖尿病等代谢性疾病导致的ＮＡＦＬＤ发病率持　续升高。ＮＡＦＬＤ在西方国家普通人群中的发病率　症因子、线粒体功能异常以及氧化应激等引起的　“二次打击”，诱发了脂肪肝炎或肝纤维化。另外，　通信作者（Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ），ｅ．ｍａｉｌ：ｙａｎｇｚｈｙ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｎ．ｃｎ　随着对游离脂肪酸（ｆｒｅｅ　ｆａｔｔｙ　ａｃｉｄ，ＦＦＡ）认识的　深入，学者们发现ＦＦＡ在肝脏损伤中扮演着重要角　色。在出现肥胖和胰岛素抵抗时，肝脏内ＦＦＡ含量　会增加．．这些ＦＦＡ通过Ｐ氧化或与甘油酰化形成　酰甘油，导致肝脏内脂肪聚集。有研究显示，　ＦＦＡ可以直接增加氧化应激，并激活炎症通路，造　成肝细胞损伤，而肝脏内出现　酰甘油积聚可能是　机体为减轻非酰化ＦＦＡ毒性反应的自我保护机　制　。在正常肝脏，肝细胞死ｆ＝后会刺激成熟肝细　胞复制来替代他们。而氧化应激可以抑制成熟肝细　胞的复制，导致卵圆细胞（ｏｖａｌ　ｃｅｌ１）数量增加，　同时卵圆细胞可以进一步分化为肝细胞样细胞　（ｈｅｐａｔｏｅｙｔｅ—ｌｉｋｅ　ｃｅｌ１），而卵圆细胞和肝细胞样细胞　的数量和肝纤维化的进展阶段密切相关。在慢性肝　脏损伤巾，肝纤维化和肝硬化的进程取决于肝细胞　再生的效率，而卵圆细胞增加导致肝细胞再生减　少，从而促进肝纤维化和肝硬化的进展，有学者将　其描述为“第　次打击”　Ｊ。　２　ＮＡＳＨ与ＨＣＣ的关系　临床上大部分肝硬化由病毒感染、长期大量饮　酒或自身免疫性肝病等明确病因所致，但仍有小部　分肝硬化缺乏明确的病因，称之为隐源性肝硬化　（ｃｒｙｐｔｏｇｅｎｉｃ　ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ＣＣ）。尽管ＮＡＳＨ大部分的　组织学特征（如脂肪沉积、炎症活动等）在ＣＣ中　并无表现，但是ＮＡＳＨ仍被认为是可能导致ＣＣ的　原因　ＣＣ患者中肥胖和糖尿病的患病率与ＮＡＳＨ　患者相似，却远高于病毒感染或自身免疫性疾病等　相关的肝硬化患者。有研究显示，ＣＣ患者接受肝　移植手术２６个月后，２５％的患者发展为ＮＡＦＬＤ，　１６％的患者肝脏出现ＮＡＳＨ的组织学特征　Ｊ。有研　究显示ＮＡＳＨ患者为ＨＣＣ的高危人群，并由此推　断一大部分的ＣＣ为终末期的ＮＡＳＨ，而ＣＣ最终可　能进展为ＨＣＣ　。Ｂｕｇｉａｎｅｓｉ等回顾性分析了６４１　名ＨＣＣ患者，其中６．９％的患者合并有ＣＣ，并与　其他ＨＣＣ患者（ＨＣＶ相关肝硬化、ＨＢＶ相关肝硬　化或酒精性肝硬化）进行对比，结果显示ＣＣ患者　合并有肥胖、糖尿病、血脂异常和胰岛素抵抗等的　比例更高，此与ＮＡＳＨ有相似的特征＿ｌ　。另有研　究显示，不合并肝硬化的ＮＡＳＨ患者仍有可能进一　步进展为ＨＣＣ，其临床特征包括：高龄、男性、肥　《癌症进穰》２０１４年１月第１２卷销１期　胖、糖尿病、高血压和高脂血症等，而其进展为　ＨＣＣ的机制与合并有肝硬化的ＮＡＳＨ患者相似　］，　提示ＮＡＳＨ患者可以不经过肝硬化阶段直接进展　至ＨＣＣ。　ＨＣＣ最常见的致病冈素是慢性病毒性肝炎，而　且无论何种类型的肝硬化，都与ＨＣＣ的发展有关．．　ＮＡＳＨ发展至ＨＣＣ的具体机制目前仍不明确，但是　ＮＡＳＨ的病理生理机制（如胰岛素抵抗、炎症瀑布　效应等）可能为潜在的致癌因素。肥胖和糖尿病为　ＮＡＳＨ和ＣＣ发展的高危因素，同时也是包括ＨＣＣ　在内的多种肿瘤的高危冈素¨　。胰岛素抵抗、肥　胖、代谢综合征和糖尿病会导致脂肪细胞释放的　ＦＦＡ增多，并促使多种前炎症因子的释放，包括：　ＴＮＦ一仅、ＩＬ一６、ＮＦ—ＫＢ等，从而促进肝脏的脂肪变　性和炎症反应，并可能诱导ＨＣＣ的发生。有研究　显示，ＴＮＦ一　、ＩＬ一６、ＮＦ—ＫＢ等细胞因子通过复杂　的信号通路可以导致肝细胞死亡、肝脏代偿性增殖　并最终诱发肿瘤　。脂联素是由脂肪细胞分泌的　具有抗炎作用的多肽，它可以通过调节细胞凋亡抑　制血管再生，从而抑制肿瘤发生。但是在胰岛素抵　抗状态下，体内脂联素含量会减少。高胰岛素血症　会使体内胰岛素样生长因子一１（ＩＧＦ一１）的产生增　加，而ＩＧＦ一１是一种肽类激素，可以刺激肝脏内细　胞增殖、抑制细胞凋亡　Ｊ。同时胰岛素可以激活　胰岛素受体底物一１（ＩＲＳ一１），而ＩＲＳ一１信号通路在　ＨＣＣ患者中会上调。在ＮＡＳＨ状态下，具有促癌作　用的炎症因子和信号通路的激活以及抑癌因素的减　少，可能与ＨＣＣ的发生密切相关。同时，ＮＡＳＨ的　进展可能与氧化应激有关，而活性氧化物（ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｏｘｙｇｅｎ　ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）的释放可能与ＨＣＣ的发生有　密切关系。动物模型显示，胰岛素抵抗时肝细胞内　出现脂肪浸润，同时肝细胞线粒体生成的ＲＯＳ增　多　。氧化应激可能通过脂肪变性、炎症反应和　细胞增殖诱导肿瘤的发生，也可能直接诱导促癌　突变　３　ＮＡＳＨ进展为ＨＣＣ的高危因素　大部分ＨＣＣ由病毒感染相关肝硬化、酒精性　肝硬化等慢性肝脏疾病发展而来。肝硬化是ＨＣＣ　发生最重要的高危因素，有研究显示，８０％ＨＣＣ患　者合并有各种原冈导致的肝硬化（包括：ＨＣＶ相　关肝硬化、ＨＢＶ相关肝硬化、酒精性肝硬化和特发　性肝硬化等）　１６］，同时大部分特发性肝硬化可能与　ＮＡＳＨ有关¨　。有研究显示，ＮＡＳＨ合并ＨＣＣ患者　的特征包括：肥胖、糖尿病、血脂异常和高血　压　Ｊ。大量临床和动物研究证实，肥胖、糖尿病　和肝脏内铁沉积为ＨＣＣ发生的高危因素，而ＮＡＳＨ　常常合并有肥胖、糖尿病和铁沉积。这些因素可能　为ＮＡＳＨ发展为ＣＣ，甚至ＨＣＣ的高危因素。　３．１　肥胖　肥胖目前被认为是多种肿瘤发生的高危因素。　根据美国癌症协会大规模前瞻性的研究显示，随着　体重的增加，癌症患者的病死率增加（包括：食管　癌、胃癌、结肠癌、肝癌、胆囊癌、胰腺癌、前列　腺癌等）¨　。体质指数（ＢＭＩ）＞４０　ｋｇ／ｍ　的癌症　患者与正常体重的癌症患者相比，病死率在男性和　女性患者中分别升高５２％和６２％。与体重正常的肝　癌患者相比，ＢＭＩ＞３５　ｋｇ／ｍ　的肝癌患者男性病死率　的相对危险度为４．５２，女性病死率的相对危险度为　１．６８。另有一项大规模前瞻性的研究显示，与体重　正常的男性相比，ＢＭＩ＞３０　ｋｇ／ｍ　的男性患肿瘤的概　率增加了２６％，患ＨＣＣ的相对危险度为１．５３　Ｅ１９１。　Ｏｈｋｉ等随访了６２名接受根治性射频消融术的ＨＣＣ　患者（无ＨＢＶ、ＨＣＶ感染史，无饮酒史），结果显　示内脏脂肪面积高的患者（男性＞１３０　ｃｍ　，女性＞　９０　ＣＩＩ１　）术后３年肝癌复发的概率远大于正常患者　（７５．１％ＶＳ　４３．１％），提示内脏脂肪积聚对肿瘤的发　生、发展可能起到了促进作用　…。肥胖人群患　ＨＣＣ的风险为正常人的１．５～４倍¨　Ｊ，这可能与　两种机制有关，一是肥胖人群更容易由ＮＡＦＬＤ进　展至ＮＡＳＨ，二是肥胖本身潜在的致癌作用　。　３．２糖尿病　糖尿病患者患ＨＣＣ的概率为正常人群的１．８６～４　倍。美国一项大型研究，随访对比了１７３、６４３名　糖尿病组患者和６５０、６２０名对照组患者，结果显　示随着随访时间的延长，糖尿病组患者患ＨＣＣ的　概率是对照组的２倍以上。同时该研究显示即使去　除了ＨＣＶ、ＨＢＶ、长期饮酒和脂肪肝等影响因素，　糖尿病组患者发生ＨＣＣ的危险性仍高于对照组　。　因此，糖尿病导致ＨＣＣ发病率的增加不能用潜在　的肝脏疾病解释，糖尿病是ＨＣＣ的独立危险因素。　使用他汀类药物可能会降低糖尿病患者患ＨＣＣ的　概率。有研究显示，使用他汀类药物可以延缓ＨＣＣ　进展，延长进展期肝癌患者的生存时间，而且他汀　类药物可以降低糖尿病患者发生ＨＣＣ的风险。Ｅ１．　Ｓｅｒａｇ等研究发现，使用他汀类药物的糖尿病患者　发生ＨＣＣ的危险性与未使用他汀类药物的糖尿病　患者相比下降了２５％～４０％＿２引。该研究中３８％的糖　尿病患者合并有ＮＡＦＬＤ，而他汀类药物对减少　ＮＡＦＬＤ或ＮＡＳＨ患者发生ＨＣＣ是否也有益，有待　于进一步研究。　３．３铁沉积　在酒精性肝脏疾病、ＮＡＦＬＤ、慢性病毒性肝炎　和终末期肝脏疾病等情况下，肝脏内铁的含量会显　著增加Ｅ　２３　３。虽然目前关于肝脏内铁含量与ＨＣＣ关　系的研究有限，但过量的肝脏内铁沉积可能是促使　ＮＡＳＨ进展为ＨＣＣ的因素之一。有研究显示，肝脏　内过量的铁沉积是酒精性肝脏疾病、肝移植术后和　血色素沉着症患者发生ＨＣＣ的高危因素Ｅ　２４１。Ｓｏｒ．　ｒｅｎｔｉｎｏ等将５１名合并有ＨＣＣ的ＮＡＳＨ患者与１０２　名无ＨＣＣ的ＮＡＳＨ患者进行对比，结果显示合并　有ＨＣＣ的ＮＡＳＨ患者肝窦内的铁含量远高于无　ＨＣＣ的ＮＡＳＨ患者　，并推断肝窦内过多的铁沉　积可能是导致肝脏损伤甚至致癌的因素之一。　４　ＮＡＳＨ合并ＩＡＣＧ的治疗及预后　目前ＨＣＣ的主要治疗方法有肝切除术、原位　肝移植、肝动脉化疗栓塞、无水乙醇注射和射频消　融术等。Ｔａｋｕｍａ等总结分析了１１例ＮＡＳＨ相关　ＨＣＣ患者，１１例患者均接受了根治性治疗，包括：　根治性肝切除术（７例）、射频消融术（３例）和　微波凝固治疗（１例），术后１年、３年、５年的无　复发生存率为７２％、６０％、６０％ＥⅢＪ。Ｍａｌｉｋ等对１７　例ＮＡＳＨ合并ＨＣＣ患者进行了肝移植治疗，术后　２．５年的生存率为８８％，其中高分化肿瘤５例、中　分化肿瘤１１例，低分化肿瘤１例　。Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ等　总结了９例ＮＡＳＨ合并ＨＣＣ患者，其中６例行肝切　除术、２例行射频消融术、１例行姑息性肝动脉化　疗栓塞，平均随访时间为３２．１个月，除１例接受　姑息性肝动脉化疗栓塞患者出现复发外，其余８例　患者均无复发，６例接受肝切除术患者术后病理显　示高分化肿瘤１例，中分化肿瘤４例，低分化肿瘤　１例　。Ｔｏｋｕｓｈｉｑｅ等对比研究了ＮＡＳＨ相关ＨＣＣ　患者和ＨＣＶ相关ＨＣＣ患者的预后，结果显示　６２　《癌症进展》２０１４年ｔ月第１２卷第１期　ＮＡＳＨ相关ＨＣＣ患者５年生存率为５５．２％、５年累　计复发率为６９．８％，而且多为多中心复发，这些结　果均与ＨＣＶ相关ＨＣＣ患者相似　。Ｒｅｄｄｙ等对比　研究了５２名ＮＡＳＨ相关ＨＣＣ患者和１６２名ＨＣＶ或　研究。　５问题与展望　近年来随着人民生活水平的逐渐提高，ＮＡＦＬＤ　的发病率逐年上升。ＮＡＦＬＤ在炎症因子、氧化应　激等作用下，可南单纯性脂肪肝逐渐进展为ＮＡＳＨ、　酒精相关ＨＣＣ患者，所有ＨＣＣ患者均接受了根治　性治疗（包括肝移植、肝切除术和射频消融术），　结果显示ＮＡＳＨ相关ＨＣＣ患者与ＨＣＶ或酒精相关　ＮＡＳＨ相关肝硬化甚至ＨＣＣ，但是ＮＡＦＬＤ发展至　ＨＣＣ患者无复发生存时问之间差异无统计学意义，　而且两组患者在肿瘤分化程度上的差异也无统计学　意义（高、中、低分化肿瘤分别为：２６．１％　１４．８％、６３％ｖｓ　６６％、１０．９％ｖｓ　１７．７％．Ｐ＝　０．２４１）　。上述研究显示，ＮＡＳＨ合并ＨＣＣ患者　肿瘤病理类型与合并其他慢性肝脏疾病的ＨＣＣ患　者相似，而且在接受根治性治疗后，其生存率、复　发率也与合并其他肝病的ＨＣＣ患者相似。而ＮＡＳＨ　相关ＨＣＣ是否有更特异性的治疗有待于进一步的　参考［１］ｄｅ　Ａｌｗｉｓ　ＮＭ，Ｄａｙ　ＣＰ．Ｎｏｎ—ａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｆａｔｔｙ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ：　ｔｈｅ　ｍｉｓｔ　ｇｒａｄｕａｌｌｙ　ｃｌｅａｒｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２００８，４８　（Ｓｕｐｐｌ　１）：Ｓ１０４一ＳＩ１２．　［２］Ｄｏｗｍａｎ　ＪＫ，Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ　ＪＷ，Ｎｅｗｓｏｍｅ　ＰＮ．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｎｏｎ—ａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｔａｔｔｙ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＱＪＭ，２０１０，１０３　（２）：７１—８３．　［３］　Ｂｅｌｌｅｎｔａｎｉ　Ｓ，Ｓｃａｇｌｉｏｎｉ　Ｆ，Ｍａｒｉｎｏ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．　Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｎｏｎ—ａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｆａｔｔｙ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，２０１０，２８（１）：１５５—１６１．　［４］陈东风．非酒精性脂肪性肝病的流行病学与自然史　［Ｊ］．中华肝脏病杂志，２００８，１６（１１）：８０４—８０５．　［５］Ｆｅｌｄｓｔｅｉｎ　ＡＥ，Ｗｅｒｎｅｂｕｒｇ　ＮＷ，Ｃａｎｂａｙ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｆｒｅｅ　ｆａｔｔｙ　ａｃｉｄｓ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｌｉｐｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｂｙ　ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ＴＮＦ—　ａｌｐｈａ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｖｉａ　ａ　ｌｙｓｏｓｏｍａｌ　ｐａｔｈｗａｙ　［Ｊ］．　Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００４，４０（１）：１８５—１９４．　［６］Ｙａｍａｇｕｃｈｉ　Ｋ，Ｙａｎｇ　Ｌ，ＭｃＣａｌｌ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ｔｒｉ—　ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｍｐｒｏｖｅｓ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｓｔｅａｔｏｓｉｓ　ｂｕｔ　ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓ　ｌｉｖｅｒ　ｄａｍａｇｅ　ａｎｄ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ　ｉｎ　ｏｂｅｓｅ　ｍｉｃｅ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００７，４５　（６）：１３６６—１３７４．　［７］Ｊｏｕ　Ｊ，Ｃｈｏｉ　ＳＳ，Ｄｉｅｈｌ　ＡＭ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｐｒｏ一　ｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｆａｔｔｙ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓ，２００８，２８（４）：３７０—３７９．　［８］　Ｓｔａｒｌｅｙ　ＢＱ，Ｃａｌｃａｇｎｏ　ＣＪ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ　ＳＡ．Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｆａｔｔｙ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａ　ｗｅｉｇｈｔｙ　ｃｏｎ—　ＨＣＣ的具体机制目前仍未完全阐明，需要进一步的　研究以明确。而且，是否有特异性药物或干预措施　可以预防或减少ＮＡＦＬＤ患者进展为ＨＣＣ，仍需进　一步研究。临床工作中，应对长期患有ＮＡＦＬＤ、　ＮＡＳＨ的患者进行密切监测，争取早期发现、早期　治疗ＮＡＳＨ相关ＨＣＣ。随着蛋白质组学、差异基因　表达、新型药物和生物治疗等研究的进一步深入，　可能会有更特异性的早期诊断和非手术治疗手段　出现　文献　ｎｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１０，５１（５）：１８２０—１８３２．　［９］Ｏｎｇ　Ｊ，Ｙｏｕｎｏｓｓｉ　ＺＭ，Ｒｅｄｄｙ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．Ｃｒｙｐｔｏｇｅｎｉｃ　ｃｉｒ—　ｒｈｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｏｓｔｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｆａｔｔｙ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｌｉｖｅｒ　Ｔｒａｎｓｐｌ，２００１，７（９）：７９７－８０１．　［１Ｏ］Ｔａｋｕｍａ　Ｙ，Ｎｏｕｓｏ　Ｋ．Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ—　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｏｕｒ　ｃａｓｅ　ｓｅｒｉｅｓ　ａｎｄ　ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ　ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｗｏｒｌｄ　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１０，１６　（１２）：１４３６－１４４１．　［１１］Ｂｕｇｉａｎｅｓｉ　Ｅ，Ｌｅｏｎｅ　Ｎ，Ｖａｎｎｉ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ　ｔｈｅ　ｎａｔｕｒａｌ　ｈｉｓｔｏｒｙ　ｏｆ　ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：ｆｒｏｍ　ｃｒｙｐｔｏ—　ｇｅｎｉｃ　ｃｉｒｈｏｓｉｓ　ｔｏ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎ—　ｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，１２３（１）：１３４—１４０．　［１　２］Ｔｏｒｒｅｓ　ＤＭ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ　ＳＡ．Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｓｔｅａｔｈｏｅｐａｔｉｔｉｓ　ａｎｄ　ｎｏｎｃｉｒｒｈｏｔｉｅ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｆｅｒｔｉｌｅ　ｓｏｉｌ『Ｊ］．Ｓｅ—　ｍｉｎ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓ，２０１２，３２（１）：３０－３８．　［１　３］Ｂｕｇｉａｎｅｓｉ　Ｅ．Ｎｏｎ—ａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ　ａｎｄ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．　Ｃｌｉｎ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓ，２００７，１１（１）：１９１—２０７．　［１４］Ｐｅｔｔａ　Ｓ，Ｃｒａｘｉ　Ａ．Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌｒａ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ａｎｄ　ｎｏｎ—　ａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｆａｔｔｙ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ：ｆｒｏｍ　ａ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｏ　ａ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ａｓ—　ｓｏｃｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ｐｈａｒｍ　Ｄｅｓ，２０１０，１６（６）：７４１－７５２．　［１５］Ｐａｇｅ　ＪＭ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ　ＳＡ．ＮＡＳＨ　ａｎｄ　ＨＣＣ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓ，２００９，１３（４）：６３１—６４７．　［１６］Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ　Ｅ，Ｙａｔｓｕｊｉ　Ｓ，Ｔｏｂａｒｉ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００９，４４（Ｓｕｐｐｌ　１９）：８９—９５．　ＯＮＣＯＬＯＧＹ　ＰＲＯＧＲＥＳＳ，Ｊａｎ　２０１４，Ｖｏ１．１２，Ｎｏ．１　［１７］Ｙａｓｕｉ　Ｋ，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ　Ｅ，Ｋｏｍｏｒｉｚｏｎｏ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒ—　ｉｓｔｉｃｓ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ　ｗｈｏ　ｄｅ—　ｖｅｌｏｐ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１１，９（５）：４２８—４３３．　［１８］Ｃａｌｌｅ　ＥＥ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ　Ｃ，Ｗａｌｋｅｒ—Ｔｈｕｒｍｏｎｄ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．０一　ｖｅｒｗｅｉｇｈｔ，ｏｂｅｓｉｔｙ，ａｎｄ　ｍｏｒｔａｌｉｔｙ　ｆｒｏｍ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　ａ　ｐｒｏ—　ｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ　ｓｔｕｄｉｅｄ　ｃｏｈｏｒｔ　ｏｆ　Ｕ．Ｓ．ａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２００３，３４８（１７）：１６２５—１６３８．　［１９］０ｈ　ＳＷ，Ｙｏｏｎ　ＹＳ，Ｓｈｉｎ　ＳＡ．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｅｘｃｅｓｓ　ｗｅｉｇｈｔ　ｏｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅｓ　ｄｅｐｅｎｄｉｎｇ　ｏｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｉｔｅｓ　ａｎｄ　ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ　ｆｉｎｄｉｎｇｓ　ａｍｏｎｇ　ｍｅｎ：Ｋｏｒｅａ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　Ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００５，２３（２１）：　４７４２－４７５４．　［２０］Ｏｈｋｉ　Ｔ，Ｔａｔｅｉｓｈｉ　Ｒ，Ｓｈｉｉｎａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｖｉｓｃｅｒｌａ　ｆａｔ　ａｃｃｕｍｕｌａ－　ｔｉｏｎ—ｉｓ　ａｎ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒ　ｆｏｒ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ　ａｆｔｅｒ　ｃｕｒａｔｉｖｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ　ＮＡＳＨ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２ＯＯ９，５８（６）：８３９－８４４．　［２　１］Ｅ１－Ｓｅｒａｇ　ＨＢ，Ｔｒａｎ　Ｔ，Ｅｖｅｒｈａｒｔ　ＪＥ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　ｔｈｅ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００４，１２６（２）：　４６０－４６８．　［２２］Ｅ１－Ｓｃｒａｇ　ＨＢ，Ｊｏｈｎｓｏｎ　ＭＬ，Ｈａｃｈｅｍ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔａｔｉｎｓ　ａｒｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ａ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｉｎ　ａ　ｌａｒｇｅ　ｃｏｈｏｒｔ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎ—　ｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００９，１３６（５）：１６０１—１６０８．　［２３］Ｐｉｅｔｒａｎｇｅｌｏ　Ａ．Ｉｒｏｎ　ｉｎ　ＮＡＳＨ，ｃｈｒｏｎｉｃ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ａｎｄ　ＨＣＣ：ｈｏｗ　ｍｕｃｈ　ｉｒｏｎ　ｉｓ　ｔｏｏ　ｍｕｃｈ？［Ｊ］．Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ，　６３　２００９，５０（２）：２４９—２５１．　［２４］Ｎａｈｏｎ　Ｐ，Ｓｕｔｔｏｎ　Ａ，Ｒｕｆａｔ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｌｉｖｅｒ　ｉｒｏｎ，ＨＦＥ　ｇｅｎｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ　ｈｅｐａｔｏｅｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００８，　１３４（１）：１０２—１１０．　［２５］Ｓｏｒｒｅｎｔｉｎｏ　Ｐ，Ｄ’Ａｎｇｅｌｏ　Ｓ，Ｆｅｒｂｏ　Ｕ，ｅｔ　１ａ．Ｌｉｖｅｒ　ｉｒｏｎ　ｅｘ—　ｃｅｓｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ　ｏｎ　ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２００９，５０　（２）：３５１～３５７．　［２６］Ｍａｌｉｋ　ＳＭ，Ｇｕｐｔｅ　ＰＡ，ｄｅ　Ｖｅｒａ　ＭＥ，ｅｔ　ａ１．Ｌｉｖｅｒ　ｔｒａｎｓ—　ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ—　ｒｅｌａｔｅｄ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２００９，７（７）：８００—８０６．　［２７］Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ　Ｈ，Ｓａｔｏ　Ｋ，Ｔａｋａｇｉ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｉｍａｒｙ　ｌｉｖｅｒ　ｃａｎｃｅｒｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｇａｓ—　ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２００７，１９（１０）：８２７—８３４．　［２８］Ｔｏｋｕｓｈｉｇｅ　Ｋ，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ　Ｅ，Ｙａｔｓｕｊｉ　Ｓ，ｅｔ　１ａ．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｉｎ　ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｓｔｅａｔｏｈｅｐ—　ａｔｉｔｉｓ　ｉｎ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｗｉｔｈ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃａｕｓｅｄ　ｂｙ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ［Ｊ］．Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１０，４５　（９）：９６０—９６７．　［２９］Ｒｅｄｄｙ　ＳＫ，Ｓｔｅｅｌ　ＪＬ，Ｃｈｅｎ　ＨＷ，ｅｔ　ａ１．Ｏｕｔｃｏｍｅｓ　ｏｆ　ｃｕｒａ—　ｔｉｖｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｆｏｒ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ　ｖｅｒｓｕｓ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ　ａｎｄ　ａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１２，５５（６）：１８０９—１８１９．　（收稿日期：２０１３—０８—２５）