p53、PCNA和PTEN在胃癌组织中的表达及其临床意义

・３０２・　国　苤查　！　生！　笙　鲞笙　塑！　！　！　ｃｔ　！！　，　！　．　！　．　・论著・　ｐ５３、ＰＣＮＡ和ＰＴＥＮ在胃癌组织中的表达及其临床意义　贾海江戴林　摘要：目的　探讨ｐ５３、ＰＣＮＡ和ＰＴＥＮ蛋白在胃癌组织中的表达及其临床意义。方法　随访经手术治　疗的胃癌惠者，应用免疫组织化学染色方法，检测有随访资料的胃癌组织中ｐ５３、ＰＣＮＡ和ＰＴＥＮ的表达情　况。结果　胃癌组织中，ｐ５３阳性表达率５８．２　，ＰＣＮＡ强阳性表达率５２．７　，ＰＴＥＮ表达缺失率５２．７　；　ｐ５３、ＰＣＮＡ和ＰＴＥＮ的表达与胃癌浸润深度、有无淋巴结转移有关（Ｐ＜０．０５），与胃癌分化程度无关（Ｐ＞　０．０５）；胃癌患者术后５年生存率比较：ｐ５３阳性表达患者低于阴性表达患者（Ｐ％０．０５），ＰＣＮＡ强阳性表达　患者低于弱阳性表达患者（Ｐ＜０．０５），ＰＴＥＮ阳性表达患者高于阴性表达患者（Ｐ＜０．０５）。结论ｐ５３、　ＰＣＮＡ、ＰＴＥＮ的表达均与胃癌浸润深度、淋巴结转移显著相关；ｐ５３阳性表达、ＰＣＮＡ强阳性表达或ＰＴＥＮ　阴性表达的胃癌患者具有较差的预后。检测胃癌组织中ｐ５３、ＰＣＮＡ和ＰＴＥＮ的表达情况，可作为胃癌患者　预后的判定指标。　关键词：胃癌；ｐ５３；ＰＣＮＡ；ＰＴＥＮ　ＤＯＩ：１０．３９６９／　．ｉｓｓｎ．１６７３　５３４Ｘ．２０１　２．０５．０１６　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｆ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　ｐ５３，ＰＣＮＡ　ａｎｄ　ＰＴＥＮ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ＪＩＡ　Ｈａｉ—ｊｉａｎｇ。ＤＡＩ　Ｌｉｎ．　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏ　ｆ　Ｃａｄｒｅ　Ｗａｒｄ，ＰＬＡ　２１０　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｄａｌｉａｎ（１　１　６０２１），Ｃｈｉｎａ　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｄｅｔｅｃｔ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　ｐ５３，ＰＣＮＡ（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ　ｃｅｌｌ　ｎｕｃｌｅａｒ　ａｎｔｉｇｅｎ）　ａｎｄ　ＰＴＥＮ（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ　ａｎｄ　ｔｅｎｓｉｎ　ｈｏｍｏｌｏｇ　ｄｅｌｅｔｅｄ　ｏｎ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　ｔｅｎ）ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｏ　ｄｅｔｅｃｔ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｐ５３，ＰＣＮＡ　ａｎｄ　ＰＴＥＮ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ｂｙ　ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｔａｉｎｉｎｇ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ａｆｔｅｒ　ｓｕｒｇｉｃａｌ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ｐ５３　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｗａｓ　５８．２　；Ｓｔｒｏｎｇ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ＰＣＮＡ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｗａｓ　５２．７　；Ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ＰＴＥＮ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｗａｓ　５２．７　．Ｔｈｅ　ｐ５３，ＰＣＮＡ　ａｎｄ　ＰＴＥＮ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｗｅｒｅ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｄｅｐｔｈ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ（ａｌｌ　Ｐ＜０．０５）ａｎｄ　ｗｅｒｅ　ｎｏｔ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｄｅｇｒｅｅ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ（ａｌｌ　Ｐ＞０．０５）．　Ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐ５３　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｈａｄ　ｌｅｓｓ　ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　５　ｙｅａｒ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｔｈａｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ；ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｓｔｒｏｎｇ　ＰＣＮＡ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｈａｄ　ｌｅｓｓ　ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　５－ｙｅａｒ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｔｈａｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｗｅａｋｌｙ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ；ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＰＴＥＮ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｈａｄ　ｍｏｒｅ　ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　５　ｙｅａｒｓ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｔｈａｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｔｈｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ　ｗｅｒｅ　ａｌｌ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｐ５３，ＰＣＮＡ　ａｎｄ　ＰＴＥＮ　ａｒｅ　ａｌｌ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｄｅｐｔｈ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｏｆ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ．Ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｐ５３，ｓｔｒｏｎｇ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｏｆ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ＰＣＮＡ　ｏｒ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＰＴＥＮ　ｈａｖｅ　ｐｏｏｒ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｔｈｅ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｐ５３，ＰＣＮＡ　ａｎｄ　ＰＴＥＮ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ　ｍｉｇｈｔ　ｂｅ　ｕｓｅｄ　ａｓ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ　ｔｏ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ　ｔｈｅ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：Ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ；ｐ５３；ＰＣＮＡ；ＰＴＥＮ　胃癌的发生发展是一个多因素、多阶段演变的　律，并对这些基因与胃癌的生物学特征及胃癌患者　预后的关系进行分析，评价它们用于判断胃癌患者　预后的价值。　１材料与方法　１．１　材料　过程，其中原癌基因激活、抑癌基因失活及肿瘤转　移抑制基因失活起着重要作用。同时，胃癌相关癌　基因异常表达的种类和程度影响胃癌患者的预后。　ｐ５３蛋白作为ｐ５３基因突变或缺失的产物在胃黏膜　上皮癌变与演进中起着重要的作用ｌ１　；ＰＣＮＡ的表　达水平可以反映细胞的增殖状态，现被广泛应用于　选取本院及大连市友谊医院２０００年至２００５年　经手术治疗的胃癌患者共５５例，其中男性４７例，女　肿瘤增殖活性研究　；ＰＴＥＮ基因表达缺失或减弱　在胃癌的进展中也起着重要作用＿３］。本研究应用免　疫组化ＳＰ法，检测经手术切除的胃癌组织标本中　ｐ５３、ＰＣＮＡ和ＰＴＥＮ蛋白的表达情况，探讨其规　作者单位：１　１６０２１　解放军第２１０医院干部病房二科　性８例，年龄４０￣８３岁，平均６７．１岁。所有患者术　前均未经放射治疗、化学治疗及生物学治疗，均有　完整的术后生存资料。手术切除标本均经组织病　理检查证实，其中２３例呈高分化、中分化，３２例呈　低分化、未分化；２２例浸及黏膜层、黏膜下层、肌层，　３３例浸及浆膜层、浆膜外组织；２０例无淋巴结转　国　查　！　生　旦　箜　鲞箜　塑　坐』　ｇ　！　！！　！　！　：　！　：　・３０３・　移，３５例有淋巴结转移。　１．２　实验试剂与方法　７５　；Ⅳ级：７６　～１００　），其中Ｉ、Ⅱ级为弱阳性，　Ⅲ、Ⅳ为强阳性［４］。　ＰＴＥＮ阳性判定：阳性细胞比例＜１０　为阴　性，≥１０　为阳性　］。　１．４统计学分析　１．２．１　实验试剂　鼠抗人ｐ５３蛋白、ＰＣＮＡ蛋白、　ＰＴＥＮ蛋白免疫组化单克隆抗体，ＳＰ免疫组化试剂　盒，ＤＡＢ显色液，均购自北京中杉生物技术有限　公司。　采用ＳＰＳＳ　１３．０统计学软件，进行　检验，以　Ｐ＜０．０５为差异具有统计学意义。　２　结果　１．２．２实验方法　免疫组织化学（ＳＰ法），按试剂　盒说明操作。　１．２．３　对照设计　阳性对照：采用北京中杉生物　技术有限公司提供的乳腺癌阳性对照照片；阴性对　２．１　ｐ５３、ＰＣＮＡ和ＰＴＥＮ在胃癌组织中的表达　情况　照：以ＰＢＳ分别代替一抗、二抗进行免疫组化染色。　１．３结果判定　ｐ５３、ＰＣＮＡ和ＰＴＥＮ的阳性表达均定位于胃　癌细胞的细胞核内，其中ｐ５３阳性表达率为５８．２　，　ｐ５３、ＰＣＮＡ和ＰＴＥＮ阳性表达均以细胞核内　ＰＣＮＡ强阳性表达率为５２．７　，ＰＴＥＮ表达缺失率　为５２．７　。　出现棕黄色颗粒为准。随机选取５个高倍镜视野，　每个视野具有超过１００个以上的肿瘤细胞，计算阳　性细胞数占同类细胞数目的百分比。　ｐ５３表达阳性判定：阳性细胞比例＜１０　为阴　性，≥１０　为阳性ｌ４ｊ。　２．２　ｐ５３、ＰＣＮＡ和ＰＴＥＮ蛋白表达与胃癌生物学　特征的关系　ｐ５３、ＰＣＮＡ和ＰＴＥＮ的表达均与胃癌浸润深　度、有无淋巴结转移相关（Ｐ＜０．０５），而与胃癌分　化程度无关（Ｐ＞０．０５）（表１）。　ＰＣＮＡ阳性判定：按阳性细胞所占比例分为Ⅳ　级（Ｉ级：０～２５　；Ⅱ级：２６　～５Ｏ　；Ⅲ级：５１　～　表１　ｐ５３、ＰＣＮＡ和ＰＴＥＮ的表达与胃癌生物学特征的关系　２．３　ｐ５３、ＰＣＮＡ和ＰＴＥＮ的表达与胃癌患者术后　５年生存率的关系　表２　ｐ５３、ＰＣＮＡ和ＰＴＥＮ的表达与胃癌患者　术后５年生存率的关系　ｐ５３阳性表达胃癌患者的术后５年生存率低于　阴性表达患者（Ｐ＜０．０５），ＰＣＮＡ强阳性表达胃癌　患者的术后５年生存率低于弱阳性表达患者（Ｐ＜　０．０５），ＰＴＥＮ阳性表达胃癌患者的术后５年生存率　高于阴性表达患者（Ｐ＜０．０５）（见表２）。　３讨论　３．１　ｐ５３异常表达的临床意义　ｐ５３基因分为野生型和突变型。由于野生型　ｐ５３蛋白半衰期短，故免疫组化所检测到的ｐ５３蛋　白均属于突变型。野生型ｐ５３为抑癌基因，具有调　节细胞增殖及凋亡的双重作用。它能维持细胞的正　常生长，当细胞遭受损害时，野生型ｐ５３基因就诱导　ＤＮＡ受损细胞进入Ｇ１／ＧＯ静止期，抑制细胞增殖，　直至损伤的ＤＮＡ修复，若修复失败则诱导损伤的　细胞凋亡。当野生型ｐ５３基因缺失、突变导致表达　・３０４・　国际消化病杂志２０１２年１０月　第３２卷第５期Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ　２５，２０１２，Ｖｏ１．３２，Ｎｏ．５　异常时称为突变型ｐ５３基因，成为癌基因。由于其　编码的ｐ５３蛋白产物丧失了对ＤＮＡ损伤的监控作　用，致使ＤＮＡ发生损伤的细胞不能被及时清除，从　而进入细胞周期，并进一步增殖、转化、癌变。野生　型ｐ５３基因发生突变后，可使肿瘤侵袭力增加，容易　发生转移　］。Ｓｔａｒｚｙｎｓｋ等　研究发现，ｐ５３基因作　用于胃癌进展阶段，与胃癌的浸润、转移有关。本　研究显示，在５５例胃癌中，ｐ５３蛋白阳性表达率为　５８．２　，与国内文献报道　结果相近。通过分析　ｐ５３蛋白表达与胃癌生物学特征关系发现，突变型　ｐ５３基因过度表达对胃癌细胞增殖的抑制作用明显　减弱，对胃癌浸润深度、淋巴结转移有影响，而对胃　癌分化程度无明显影响。胃癌组织中ｐ５３蛋白表达　与胃癌患者预后的关系仍未定论。Ｔａｎａｐｆｅｌ等　的研究显示，ｐ５３基因突变与胃癌患者术后５年生　存率无显著关联；而Ｄｅｖｅｃｉ等　妇研究发现，ｐ５３蛋　白阳性表达的胃癌患者具有较差的预后。本研究　结果表明，ｐ５３蛋白阳性表达的胃癌患者术后５年　生存率明显低于阴性表达患者。　３．２　ＰＣＮＡ异常表达的临床意义　ＰＣＮＡ是ＤＮＡ聚合酶　的辅助蛋白，参与　ＤＮＡ的合成ｌ＿１　。ＰＣＮＡ在增殖细胞中的含量变化　具有明显的周期性，在Ｇ０期基本无表达，Ｇ１晚期　开始增加，至ｓ中期达到高峰，Ｇ２一Ｍ期迅速降低，　它能准确反映细胞的增殖速度和状态。ＰＣＮＡ表　达阳性表明该细胞处于增殖旺盛状态，其表达水平　可以作为预测胃癌侵袭性、转移潜能的重要指　标ｌ１　。在整个胃癌的演化过程中，ＰＣＮＡ表达一直　处于逐步上升状态，ＰＣＮＡ　ＬＩ（ＰＣＮＡ标记指数，即　计数１０００个肿瘤细胞中ＰＣＮＡ阳性细胞所占的百　分比）也逐渐增加ｌ１　。ＰＣＮＡ　ＬＩ与胃癌患者的预　后明显相关，较高的ＰＣＮＡ　ＬＩ预示胃癌患者预后　较差Ⅲ１　。本研究结果表明，ＰＣＮＡ强阳性表达的　胃癌，其增殖活性高、侵袭性强、病程进展快、容易　发生淋巴结转移、患者预后差，检测ＰＣＮＡ对胃癌　侵袭和患者预后的判断具有重要意义。　３．３　ＰＴＥＮ异常表达的临床意义　ＰＴＥＮ是迄今为止发现并确定的唯一具有双　重特异性磷酸酶活性的抑癌基因。ＰＴＥＮ抑癌机　制由如下几条途径协同完成：通过使ＰＩＰ３去磷酸　化负调控ＰＩＰ３／ＡＫｔ途径调节细胞的增殖与凋亡平　衡；通过对局灶黏附激酶（ＦＡＫ）的去磷酸化抑制细　胞转移及侵袭；通过抑制促细胞分裂素激活的蛋白　激酶（ＭＡＰＫ）细胞信号转导途径抑制细胞的生长　和分化ｌ１　。细胞中ＰＴＥＮ基因由于突变、缺失或　甲基化等遗传学改变，其基因编码蛋白失去了原有　的功能，使细胞增殖失去控制，不能及时凋亡，进而　产生肿瘤。研究显示，ＰＴＥＮ在各类癌组织中总突　变率为５．０　～４６．７％ｌ２。］，胃癌组织中，ＰＴＥＮ蛋白　表达降低的肿瘤细胞恶性程度高、侵袭性强，进展　期胃癌中ＰＴＥＮ蛋白阳性表达患者生存率优于阴　性患者　。本研究结果表明，ＰＴＥＮ基因可以抑制　肿瘤细胞浸润与转移，加速细胞凋亡，阻止细胞增　殖。当ＰＴＥＮ表达减弱或缺乏时，可使胃黏膜细胞　上皮易于发生恶性转化，ＰＴＥＮ蛋白表达的高度是　肿瘤恶性程度高低的表现，可以反映患者的预后。　综上所述，ｐ５３、ＰＣＮＡ、ＰＴＥＮ的表达均与胃癌　的浸润深度、有无淋巴结转移密切相关，可以作为　预测患者预后的指标。而ｐ５３、ＰＣＮＡ、ＰＴＥＮ三者　之间的内在联系，则有待于进一步的研究、探讨。　参　考　文　献　１　Ｇｏｍｙｏ　Ｙ，Ｏｓａｋｉ　Ｍ，Ｋａｉｂａｒａ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ　ａｂｅｒｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｏｉｎｔ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐ５３　ｇｅｎｅ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｅｔａｐｌａｓｉａ　ａｎｄ　ｗｅｌｌ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ　ａｄｅｎｏｃａｒｅｉｎｏｍａ；ａｎａｌｙｓｉｓ　ｂｙ　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｅ　ｉｎ　ｓｉｔｕ　ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（ＦＩＳＨ）ａｎｄ　ＰＣＲ　ＳＳ－ＣＰ．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，１９９６，６６：５９４　５９９．　２　Ｃｚａｄｅｒ　Ｍ，Ｐｏｒｗｉｔ　Ａ，Ｔａｎｉ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．ＤＮＡ　ｉｍａｇｅ　ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ　ｍａｒｋｅｒｓ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ　ｃｅｌｌ　ｎｕｃｌｅａｒ　ａｎｔｉｇｅｎ　ａｎｄ　Ｋｉ　６７　ｉｎ　ｎｏｎ‘Ｈｏｄｇｋｉｎｓ　Ｉ　ｙｍｐｈｏｍａｓ．Ｍｏｄ　Ｐａｔｈｏｌ，　１９９５，８：５１—５８．　３　王强，赵滢，张天彪，等．Ｓｕｒｖｉｖｉｎ、ＰＴＥＮ在胃癌组织中的表　达以及相关性．中国医科大学学报，２００９，３８：２７（Ｉ　２７３．　４　庞明辉，李平，徐亮，等．ｐ５３蛋白、增殖细胞核抗原与胃癌生　物学行为及预后的关系．实用医院临床杂志，２（１０４，１：２０　２２．　５　刘敏丽，张生军，成延萍，等．ＰＴＥＮ蛋白在胃癌中的表达及　预后．山西医科大学学报，２０１　０，４１：５０４　５０６．　６　Ｓｈｕｎ　ＣＴ，ＷＵ　ＭＳ，Ｌｉｎ　ＪＴ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｏｆ　ｐ５３　ａｎｄ　ＣｅｒＢ　２　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｔｏ　ｈｉｓｔ０ｐａｔｈ０ｌｏｇｉｃａ１　ｆｅａｔｕｒｅｓ　Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．　Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒ０ｅｎｔｅｒ０１ｏｇｙ，１９９７，４４：６０４—６０９．　７　Ｓｔａｒｚｙｎｓｋ　Ｔ，Ｂｒｏｍｌｅｙ　Ｍ，Ｇｈｏｓｈ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　ｐ５３　ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ａｎｄ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　Ｃａｒｃｉｎｏｍａ．　Ｂｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，１９９２，６６：５５８　５６２．　８　俞继卫，姜波健，倪晓春，等．联合评估ｓｕｒｖｉｖｉｎ和ｐ５３在胃癌　组织中表达的临床意义及对预后的影响．国际外科学杂志，　２００７，３４：１５６　１６０．　９　杨其昌，冯一中，仲崇俊，等．生存素和ｐ５３在胃癌组织芯片　中的表达及意义．中华消化杂志，２００５，２５：６６３　６６７．　１０　Ｔａｎｎａｐｆｅｌ　Ａ，Ｓｃｈｍｅｌｚｅｒ　Ｓ，Ｂｅｎｉｃｋｅ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐ５３　ｈｏｍｏｌｏｇｕｅｓ　ｐ６３　ａｎｄ　ｐ７３　ｉｎ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ，２（１０１，１９５：１６３　１７（１．　１　１　Ｄｅｖｅｃｉ　ＭＳ，Ｄｅｖｅｃｉ　Ｇ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｖａｌｕｅ　ｏｆ　ｐ５３　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｎｄ　ＭＫ　１（ａ　ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ａｎｔｉｇｅｎ）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．　Ｇａｓｔｒｉｃ　Ｃａｎｃｅｒ，２００７，１０：１１２　１１６．　１２孙海燕．增殖细胞核抗原的特性及其应用．实用癌症杂志，　２００２，１７：１０５　１０６．　１３　Ｔｅｒａｄａ　Ｒ，Ｙａｓｕｔａｋｅｔ　Ｔ，Ｎａｓｕｔａｋｅ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ