抗真菌药物的发展历程

抗真菌药物的发展历程

0945051185 药学一班 冯霞兰

真菌在自然界大量存在，大多数存在于土壤或动植物尸体中，在有机物矿化过程中起到重要的作用。

真菌感染是一种常见病，特别是居住环境较差、卫生习惯不好、气候潮湿、生活质量低下的人群更容易发生。真菌感染分为浅表真菌感染和深部真菌感染。发生在皮肤、黏膜、皮下组织被称之为浅表层感染，侵害人体的黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等为深部感染。

由于抗生素的大量使用或滥用、皮质激素作为免疫抑制剂的大量应用以及器官移植或诸如白血病、艾滋病等严重疾病，深部脏器的真菌感染发病率越来越高，也越来越严重，因而对抗真菌药物的研究与开发日益受到重视。临床上抗真菌药物按结构不同可分为：抗真菌抗生素、唑类抗真菌药物及其他抗真菌药物。

1. 抗真菌抗生素

抗真菌抗生素分为多烯类和非多烯类，多烯类抗真菌药物的发展始于1950 年，当时科学家从土壤微生物诺尔斯链霉菌中分离出一种具有抗霉菌活性的四烯物——制霉菌素，从而引发了人们对抗真菌药物的研究。从1951年至今已经发现由放线菌产生60多种多烯类抗生素，其中代表药物为两性霉素B。 两性霉素B系于1955 年从委内瑞拉奥里诺科河谷的结节链霉菌发酵产物中发现的一种七烯化合物，抗真菌谱广，对多种深部真菌感染相关真菌如白色念珠菌、新型隐球菌、球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等都具有良好的抑制作用，高

浓度时还有杀菌作用，可用作这些真菌引起的系统性感染首选治疗药物。然而两性霉素B显著的毒副作用限制了其临床应用。为了降低两性霉素B的毒性、同时保留其广谱抗真菌活性，人们开始开发两性霉素B的新剂型：1983年研制成功两性霉素B脂质体制剂，并进行了用于治疗真菌感染的动物模型实验；1988年上市的两性霉素B脂质复合体制剂具有较优的治疗指数。近年来，两性霉素B的新剂型开发又取得了新进展，如两性霉素B 胶质分散体和纳米制剂等。

非多烯类抗生素主要对浅表真菌感染有效，其代表药物主要为灰黄霉素和西可宁。灰黄霉素对皮肤真菌有效，但有一定毒性，一般只可外用。西可宁用于浅表真菌感染，疗效与灰黄霉素相似，不良反应少见。

2. 唑类抗真菌药物

唑类抗真菌药物为近年发展起来的一类合成抗真菌药，于60年代末问世，克霉唑和咪康唑为这类药物的先驱。克霉唑原是一个广谱口服抗真菌药物，1971年Bodey回顾克霉唑的药理作用和体内活性，指出其口服吸收不规则、剂量与药物浓度不成线性关系，不适用于全身给药，仅局部应用于治疗皮肤黏膜真菌感染。1978年Jassen研究组报道了另一个唑类抗真菌药—酮康唑，后对酮康唑进行结构改造，于1984年发现了对曲霉有效的伊曲康唑。1985年又发现了氟康唑，并有三项研究阐述了其体内外活性以及治疗系统及局部念珠菌感染的潜在效用。1988年报道的SM-8668/SCH39304临床试验虽取得初步成果，但因在动物实验中观察到了长期毒性而被放弃；1994年发现的SCH51948则被其活性代谢产物泊沙康唑（posaconazole）取代，在1995年的一次专题研讨会上与伏立康唑（voriconazole）同时公布。泊沙康唑和伏立康唑对曲霉和耐氟康唑的念珠菌都有抗菌活性，但伏立康唑较泊沙康唑有更好的临床应用和研究前景，目前两药均已获准用于临床。

3. 其他抗真菌药物

1981年发现的萘替芬（naftifine）为烯丙胺类结构的抗真菌药物，具有较高的抗真菌活性，局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于克霉唑和益康唑，治疗白色念珠菌病效果同克霉唑。由于其良好的抗真菌活性和新颖的结构特征，而受到重视。继而又发现了抗真菌活性更高、毒性更低的抗真菌药物，如：特比萘芬（terbinafine）、布替萘芬（butenafine）、阿莫罗芬（amorolfine）等。

从20世纪30年代发现灰黄霉素起，抗真菌药物已经历了近70年的发展，取得了一定成就。然而随着抗真菌药物的广泛应用，真菌的耐药性问题日益凸显，抗真菌药物开发面临严峻挑战。目前临床感染虽仍以细菌感染为主，但近年来真菌检出率不断升高，而真菌感染，尤其是侵袭性真菌感染往往更加凶险、顽固，能够有效治疗的药物种类有限且治疗起效较慢，加上真菌对某些抗真菌药物的耐药加重，致使抗真菌治疗难度增加。因此，抗真菌药物的研究任重而道远。