[12]发明专利申请公开说明书
[21]申请号93106077.X
[11]公开号CN 1082031A
[51]Int.CI5
C07D 239/47
[43]公开日1994年2月16日[22]申请日93.5.20
[71]申请人郑州市孝义制药厂
地址451250河南省巩义市嵩洛路5号[72]发明人孙培忠
[74]专利代理机构河南省专利代理中心
代理人谷静芳
权利要求书 2 页 说明书 8 页
[54]发明名称
磺胺间甲氧嘧啶的制备方法
[57]摘要
本发明所公开的磺胺间甲氧嘧啶的制备方法是以丙二酸二甲酯为起始原料，在甲醇钠催化下与甲酰胺环合，然后经氯化、缩合、甲氧化反应，用钙盐法一次精制而得成品。克服了利用分子量大，价格较贵的丙二酸二丁酯及丁醇钠为主要原料而造成成本偏高的弊病，使原料成本降低20％左右，避免了用金属钠和丁醇制备丁醇钠时的危险，解决了精制时碱析所产生大量废碱液而污染环境的问题，简化了精制操作过程，改善了劳动条件，同时提高了产品质量。
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权 利 要 求 书
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1、磺胺间甲氧嘧啶的制备方法是以起始原料经环合、氯化、缩合、甲氧化、精制制得，其特征在于：
(1)环合是以丙二酸二甲酯为起始原料，在甲醇钠催化下，与甲酰胺环合制得4，6-二羟基嘧啶；
(2)精制是将磺胺间甲氧嘧啶粗品置于水中，用石灰乳调节PH值，加活性炭保温脱色，过滤后用醋酸中和、过滤、水洗、烘干。 2、根据权利要求1所述磺胺间甲氯嘧啶的制备方法，其特征在于环合是将丙二酸二甲酯加入到60-65℃的甲醇钠和甲酰胺的溶液中，保温反应2-3小时，减压蒸醇至干，加水溶解后用盐酸中和至PH3-4，过滤洗涤后烘干。
3、根据权力要求1、2所述的磺胺间甲氧嘧啶的制备方法，其特征在于环合时丙二酸二甲酯、甲醇钠、甲酰胺的用量比为：1∶7-10∶0.7-1（重量比）。
4、根据权利要求3所述的磺胺间甲氧嘧啶的制备方法，其特征在于环合时丙二酸二甲酯、甲醇钠、甲酰胺的最佳用量比为：1∶7.5∶0.98（重量比）。
5、根据权利要求1所述的磺胺间甲氧嘧啶的制备方法，其特征在于精制是将磺胺间甲氧嘧啶粗品置于50-60℃的水中，用石灰乳调节PH为9-10，加活性炭保温80-90℃脱色30-60分钟，过滤后用醋酸中和至PH5-5.5，过滤、水洗至PH6.5-7。
6、根据权利要求5所述的磺胺间甲氧嘧啶的制备方法，其特征在于用石灰乳调节最佳PH为9.5，加活性炭保温最佳
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温度为85℃，脱色最佳时间为40分钟，过滤后用醋酸中和最佳PH为5.2。 7、根据权利要求1、5所述的磺胺间甲氧嘧啶的制备方法，其特征在于精制时磺胺间甲氧嘧啶粗品、水、活性炭的用量比为：1∶20-25∶0.08-0.1（重量比）。
8、根据权力要求7所述的磺胺间甲氧嘧啶的制备方法，其特征在于精制时磺胺间甲氧嘧啶粗品、水、活性炭的最佳用量比为：1∶22∶0.09（重量比）。
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说 明 书
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磺胺间甲氧嘧啶的制备方法
本发明涉及化学制药技术领域，尤其涉及抗菌药磺胺间甲氧嘧啶的制备方法。
据文献报导国内生产磺胺间甲氧嘧啶的方法（哈尔滨制药厂及山东新华制药厂）是以丙二酸二丁酯为起始原料，在丁醇钠催化下，与甲酰胺环合制得4，6-二羟基嘧啶，然后在N，N-二甲苯胺催化下经氧氯化磷氯化制得4，6-二氯嘧啶，再与磺胺钠缩合得4-磺胺-6-氯嘧啶，再与固碱及甲醇反应制得磺胺间甲氧嘧啶粗品，粗品经三种浓度的碱析后，钠盐法脱色精制而得成品。该工艺路线主要存在以下问题：（1）所用原料丁醇钠无现成生产厂家，需自行解决，制备时需用金属钠和无水醇，危险性大，容易失火，而且价格高。（2）所用原料丁醇钠、丙二酸二丁酯分子量大，单耗高，致使成本高。（3）成品需采用碱析钠盐法精制。碱析时需用13%、17%、26%三种浓度的碱溶液，操作非常烦锁。且碱析过程中产生大量废碱，无法回收利用，不仅造成很大浪费，而且高达18%的废碱容易造成危害极大的环境污染。（4）本工艺路线尽管经碱析、钠盐精制，但产品外观色泽仍呈淡黄色，比较难达到90版药典要求（完全符合75版药典要求），故色泽不易合格。
本发明的目的在于克服以上不足，发明出操作安全、简便，成本低的磺胺间早氧嘧啶的制备方法。
本发明所公开的磺胺间甲氧嘧啶的制备方法是：环合是以丙二酸二甲酯为起始原料，在甲醇钠催化下与甲酰胺环合，制得4，6-二羟基嘧啶，然后经氯化、缩合、甲氧化反应，用
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钙盐法一次精制而成。精制是将磺胺间甲氧嘧啶粗品置于水中，用石灰乳调节PH值，加活性炭保温脱色，过滤后用醋酸中和、过滤、水洗、烘干。工艺路线如下：
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制备方法如下：
1.环合（制备4，6-二羟基嘧啶）：
将丙二酸二甲酯加入到60-65℃的甲醇钠和甲酰胺的溶液中，保温反应2-3小时，减压蒸醇至干，加水溶解后用盐酸中和至PH3-4，过滤、洗涤后烘干，即得4，6-二羟基嘧啶。丙二酸二甲酯、甲醇钠、甲酰胺的用量比为：1∶7-10∶0.7-1，最佳用量比为：1∶7.5∶0.98（重量比）。 2.氯化（制备4，6-二氯嘧啶）：
在干燥三口烧瓶中加入氧氯化磷，30℃以下慢慢投入4，6-二羟基嘧啶，然后滴加N、N-二甲苯胺，升温至90-95℃，保温30分钟，继续升温至110-120℃，保温4小时后降温至40℃以下即为氯化液。在三口瓶中加入三氯乙烯及适量碎冰，冷却至10℃以下，慢慢加入氯化液进行冰解，然后放置分层，分出三氯乙烯层，水层再用三氯乙烯提取两次。合并三氯乙烯提取液进行蒸馏，回收三氯乙烯后，趁热放入盘中冷却结晶即为4，6-二氯嘧啶。4，6-二羟基嘧啶、氧氯化磷、N、N-二甲苯胺、三氯乙烯的用量比为：1∶1.8∶2.5∶18.5（W/W） 3.缩合（制备4-磺胺-6-氯嘧啶）：
将二甲基甲酰胺升温至55-70℃，投入4，6-二氯嘧啶及磺胺钠盐，升温至87-95℃保温1小时，减压蒸馏回收二甲基甲酰胺至尽，加水溶解。在60-70℃加盐酸中和至PH7-8，冷至5℃以下，过滤回收磺胺。滤液在55-60℃用盐酸中和至PH4-5，过滤后烘干即为4-磺胺-6-氯嘧啶。4，6-二氯嘧啶、二甲基甲酰胺、磺胺钠盐的用量比为：1∶3∶2.7（W/W）
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4.甲氧化（磺胺间甲氧嘧啶粗品的制备）：
将4-磺胺-6-氯嘧啶、甲醇、氢氧化钠放入反应釜中，升温至120-130℃、0.6-0.8MPa/cm，保温反应2小时，减压蒸醇至干，加水溶解结晶后，用盐酸中和至PH9-10，加活性炭脱色后过滤，滤液用盐酸中和至PH5，过滤，水洗至PH6.5，即为磺胺间甲氧嘧啶粗品。4-磺胺-6-氯嘧啶、甲醇、氢氧化钠、活性炭的用量比为：1∶4.4∶0.42∶0.02（W/W） 5.精制
将磺胺间甲氧嘧啶粗品置于50-60℃的水中，用石灰乳调节PH为9-10，加活性炭保温80-90℃脱色30-60分钟，过滤后用醋酸中和至PH5-5.5过滤、水洗至PH6.5-7。烘干即得磺胺间甲氧嘧啶成品，用石灰乳调节最佳PH9.5，加活性炭保温最佳温度为85℃，脱色最佳时间为40分钟，过滤后用醋酸中和最佳PH为5.2。精制时磺胺间甲氧嘧啶粗品、水、活性炭的用量比为：1∶20∶25∶0.08-0.1，最佳用量比为：1∶22∶0.09（重量比）
本发明所公开的磺胺间甲氧嘧啶的制备方法，克服了利用分子量大、价格较贵的丙二酸二丁酯及丁醇钠为主要原料而造成成本偏高的弊病，使原料成本降低20%左右，避免了用金属钠和丁醇制备丁醇钠时的危险。解决了精制时碱折所产生大量废碱液而污染环境的问题。避免了配制多种浓度的碱液，同时也避免了碱析后离心分离时碱液溅到皮肤上烧伤之苦，减少了操作过程，改善了工人的劳动条件。采用本精制方法，完全能达到90版药典要求，提高了产品质量，保证患者用药的安全可靠。用本方法制备磺胺间甲氧嘧啶的总收率比原工艺提高
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2-4%。 实施例：1
将25克丙二酸二甲酯加入到65℃的240ml甲醇钠和22ml甲酰胺的溶液中，保温反应3小时，减压蒸醇至干，加水溶解后用盐酸中和至PH4，过滤、洗涤后烘干即为4，6-二羟基嘧啶。得16.8g。
在干燥三口瓶中加入氧氯化磷，30℃以下慢慢投入4，6-二羟基嘧啶16.8g，然后滴加30gN，N二甲苯胺，升温至90℃，保温30分钟，继续升温至112℃，保温4小时后降温至40℃以下即为氯化液。在三口瓶中加入85ml三氯乙烯及适量碎冰，冷却至10℃以下，慢慢加入氯化液进行冰解，然后放置分层，分出三氯乙烯层，水层再分别用64ml三氯乙烯提取两次。合并三氯乙烯提取液进行蒸馏，回收三氯乙烯后，趁热放入盘中冷却结晶即为4，6-二氯嘧啶得18.5g。
将55.5g二甲基甲酰胺升温至50℃投入18.5g4，6-二氯嘧啶及50.7g磺胺钠盐，升温至86-87℃保温1小时，减压蒸馏回收二甲基甲酰胺至尽，加水溶解。在60℃加盐酸中和至PH7.5，冷至5℃以下，过滤回收磺胺。滤液在55-60℃用盐酸中和至PH4，过滤后烘干即为4-磺胺-6-氯嘧啶。得33.2g。
将33.2g 4-磺胺-6-氯嘧啶，180ml甲醇及14g氢氧化钠放入反应釜中，升温至125℃，0.6-0.63MPa/cm，保温反应2小时，减压蒸醇至干，加水溶解结晶后，用盐酸中和至PH5，加活性炭0.7g脱色后过滤，滤液用盐酸中和至PH5，过滤，水洗至PH6.5，即为磺胺间甲氧嘧啶粗品。得24.8g。
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将24.8g磺胺间甲氧嘧啶粗品置于60℃的水中，用石灰乳调节PH为10，加活性炭保温90℃脱色30分钟，过滤后用醋酸中和至PH5，过滤水洗至PH6.5。 总收率39.3%。 实施例：2
将110克丙二酸二甲酯加入到63℃的950ml甲醇钠和85ml甲酰胺的溶液中，保温反应2.5小时，减压蒸醇至干，加水溶解后用盐酸中和至PH3.5，过滤、洗涤后烘干即为4，6-二羟基嘧啶。得79g。 在干燥三口瓶中加入氧氯化磷，30℃以下慢慢投入4，6-二羟基嘧啶79g，然后滴加142.2gN，N二甲苯胺，升温至90℃，保温30分钟，继续升温至112℃，保温4小时后降温至40℃以下即为氯化液。在三口瓶中加入400ml三氯乙烯及适量碎冰，冷却至10℃以下，慢慢加入氯化液进行冰解，然后放置分层，分出三氯乙烯层，水层再分别用300ml三氯乙烯提取两次。合并三氯乙烯提取液进行蒸馏，回收三氯乙烯后，趁热放入盘中冷却结晶即为4，6-二氯嘧啶得89.6g。
将269g二甲基甲酰胺升温至50℃投入89.6g4，6-二氯嘧啶及245.5g磺胺钠盐，升温至86-87℃保温1小时，减压蒸馏回收二甲基甲酰胺至尽，加水溶解。在60℃加盐酸中和至PH7.5冷至5℃以下，过滤回收磺胺。滤液在55-60℃用盐酸中和至PH4，过滤后烘干即为4-磺胺-6-氯嘧啶。得163.5g。
将163.5g4-磺胺-6-氯嘧啶，900ml甲醇及68.7g氢氧化钠放入反应釜中，升温至125℃，0.6-0.63MPa/cm，保温反应2小时，减压蒸醇至干，
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加水溶解结晶后，用盐酸中和至PH5，加活性炭3.3g脱色色后过滤，滤液用盐酸中和至PH5，过滤，水洗至PH6.5，即为磺胺间甲氧嘧啶粗品。得122.2g。
将122.2g磺胺间甲氧嘧啶粗品置于55℃的水中，用石灰乳调节PH为9.5，加活性炭保温85℃脱色40分钟，过滤后用醋酸中和至PH5.2，过滤水洗至PH6.7。 总收率42.63%。 实施例：3
将20克丙二酸二甲酯加入到61℃的160ml甲醇钠和14ml甲酰胺的溶液中，保温反应2小时，减压蒸醇至干，加水溶解后用盐酸中和至PH3，过滤、洗涤后烘干即为4，6-二羟基嘧啶。得11.4g。
在干燥三口瓶中加入氧氯化磷，30℃以下慢慢投入4，6-二羟基嘧啶11.4g，然后滴加20.5gN，N二甲苯胺，升温至90℃，保温30分钟，继续升温至112℃，保温4小时后降温至40℃以下即为氯化液。在三口瓶中加入58ml三氯乙烯及适量碎冰，冷却至10℃以下，慢慢加入氯化液进行冰解，然后放置分层，分出三氯乙烯层，水层再分别用43ml三氯乙烯提取两次。合并三氯乙烯提取液进行蒸馏，回收三氯乙烯后，趁热放入盘中冷却结晶即为4，6-二氯嘧啶得12g。
将36g二甲基甲酰胺升温至50℃投入12g4，6-二氯嘧啶及32.9g磺胺钠盐，升温至86-87℃保温1小时，减压蒸馏回收二甲基甲酰胺至尽，加水溶解。在60℃加盐酸中和至PH7.5，冷至5℃以下，过滤回收磺胺。滤液在55-60℃用盐酸中和至PH4，过滤后烘干即为4-磺胺-6-氯嘧啶。得21.3g。
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将21.3g4-磺胺-6-氯嘧啶，120ml甲醇及8.9g氢氧化钠放入反应釜中，升温至125℃，0.6-0.63MPa/cm，保温反应2小时，减压蒸醇至干，加水溶解结晶后，用盐酸中和至PH5，加活性炭0.4g脱色后过滤，滤液用盐酸中和至PH5，过滤，水洗涤至PH6.5，即为磺胺间甲氧嘧啶粗品。得15.4g。
将15.4g磺胺间甲氧嘧啶粗品置于50℃的水中，用石灰乳调节PH为9，加活性炭保温80℃脱色50分钟，过滤后用醋酸中和至PH5.5，过滤水洗至PH6.9。 总收率30.5%。
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