脂肪性肝病

第十二章 脂肪性肝病

脂肪性肝病(fatty liver disease)是指脂肪(主要是甘油三酯)在肝脏过度沉积的临床病理综合征。随着生活水平的改善和生活方式的改变，脂肪性肝病的发病率不断升高，据报道其发病率可高达10%左右，而且发病年龄日趋提前目前我国脂肪性肝病已经成为危害人类健康的仅次于病毒性肝炎第二大肝病。临床上脂肪性肝病则有非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)和酒精性脂肪性肝病(alcoholic fatty liver disease)之分。

第一节 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic liver disease,NAFLD)是指除外酒精和其他明确的肝损害因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪性肝病以及由其演变的脂肪性肝炎和肝硬化。胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。随着肥胖和糖尿病的发病率增加，NAFLD现已成为我国常见的慢性肝病之一。

[病因和发病机制]

肥胖、2型糖尿病、高脂血症等单独或共同成为NAFLD的易感因素。肝脏是机体脂质代谢的中心器官，肝内脂肪主要来源于食物和外周脂肪组织。肝细胞内脂质特别是甘油三酯沉积是形成NAFLD的一个先决条件。导致脂质沉积的代谢异常机制并没有完全明确，可能与下列几个环节有关：①脂质摄入异常：高脂饮食、高脂血症以及外周脂肪组织动员增多，促使游离脂肪酸(FFA)输送人肝脏增多；②线粒体功能障碍，FFA在肝细胞线粒体内氧化磷酸化和氧化减少，转化为甘油三酯增多；③肝细胞合成FFA和甘油三酯增多；④极低密度脂蛋白(VLDL)合成不足或分泌减少，导致甘油三酯运出肝细胞减少。上述因素造成肝

脏脂质代谢的合成、降解和分泌失衡，导致脂质在肝细胞内异常沉积。

NAFLD形成的病理生理改变，日前提出“两次打击”学说：第一次打击主要是胰岛素抵抗，引起良性的肝细胞内脂质沉积；第二次打击主要是氧应激和脂质过氧化，是疾病进展的关键。氧应激状态是指活性氧(reactive oxygen species,ROS)及其代谢产物的产生超过对其防御或去毒能力，即促氧化物和抗氧化物之间的动态平衡失调。各种不同病因引起氧游离基或ROS形成增多以及脂肪酸氧化障碍，导致肝细胞脂肪沉积。持久大量的ROS产生引起脂质过氧化反应，形成脂质过氧化产物(lipid peroxide,LPO)，导致脂肪性肝病发生炎症、坏死和纤维化。非酒精性脂肪性肝病的发病与代谢综合征密切相关，有人认为本病是代谢综合征的一种表现。代谢综合征是指伴有胰岛素抵抗的一组疾病(肥胖、高血糖、高血脂、高血压、高胰岛素血症等)的聚集。NAFI-D多伴有中心性肥胖、2型糖尿病以及脂质代谢紊乱等。因此，胰岛素抵抗被认为是导致肝脏脂质过度沉积的原发病因。

[病理]

NAFLD的病理改变以大泡性或以大泡性为主的肝细胞脂肪变性为特征。根据肝内脂肪变、炎症和纤维化的程度，将NAFLD分为单纯性脂肪性肝病、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化。《内科学0436》单纯性脂肪性肝病：肝小叶内＞30%的肝细胞发生脂肪变，以大泡性脂肪变性为主，根据脂肪变性在肝脏累及的范围可将脂肪性肝病分为轻、中、重三型。肝细胞无炎症、坏死。

脂肪性肝炎：腺泡3带出现气球样肝细胞，腺泡点灶状坏死，门管区炎症伴(或)门管区周围炎症。腺泡3带出现窦周/细胞周纤维化，可扩展到门管区及周围，出现局灶性或广泛的桥接纤维化。

脂肪性肝硬化肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。脂肪性肝硬化发生后肝细胞内脂肪变性可减轻甚至完全消退。

[临床表现]

NAFLD起病隐匿，发病缓慢，常无症状。少数患者可有乏力、右上腹轻度不适、肝区隐痛或上腹胀痛等非特异症状。严重脂肪性肝炎可出现黄疸、食欲不振、恶心、呕吐等症状。常规体检部分患者可发现肝脏肿大。发展至肝硬化失代偿期则其临床表现与其他原因所致肝硬化相似。

[实验室及其他检查]

(一)血清学检查

血清转氨酶和γ-谷氨酞转肽酶水平正常或轻、中度升高(小于5倍正常值上限)，通常以丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高为主。

(二)影像学检查

B型超声检查是诊断脂肪性肝病重要而实用的手段，其诊断脂肪性肝病的准确率高达70%～80%左右。CT平扫肝脏密度普遍降低，肝/脾CT平扫密度比值＜1可明确脂肪性肝病的诊断，根据肝/脾CT密度比值可判断脂肪性肝病的程度。

(三)病理学检查

肝穿刺活组织检查仍然是确诊NAFLD的主要方法，对鉴别局灶性脂肪性肝病与肝肿瘤、某些少见疾病如血色病、胆固醇酯贮积病和糖原贮积病等有重要意义，也是判断预后的最敏感和特异的方法。

[诊断和鉴别诊断]

对疑有NAFLD的患者，结合临床表现、实验室检查、影像学检查，排除过量饮酒以及病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、Wilson病、糖原贮积病、自身免疫性肝病等可导致脂肪性肝病的特定疾病，即可诊断。临床诊断标准为：凡具备下列第1～5项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为NAFLD。①无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周＜140g，女性每周＜70g。②除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪性肝病的特定疾病。③除原发疾病的临床表现外，可有乏力，消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征。①可有体重超重和(或)内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂代谢紊乱、高血＿压等代谢综合征相关组分。⑤血清转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高(小于5倍正常值上限)，通常以ALT增高为主。⑥肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪性肝病的影像学诊断标准。⑦肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。

[治疗]

(一)针对危险因素的治疗

如能控制引起NAFLD的病因，单纯性脂肪性肝病和脂肪性肝炎可以逆转乃至完全恢复，是治疗NAFLD的最重要措施。减肥和运动可改善胰岛素抵抗，是治疗肥胖相关《内科学0437》NAFLD的最佳措施。实施热卡及脂肪(特别是饱和脂肪酸)摄入限制，使体重逐步下

降(每周减轻Ikg左右)，但注意过快体重下降可能会加重肝损害，应在减肥过程中监测体重及肝功能。运动锻炼要足量、要坚持。对高脂血症者饮食限制及结构调整是主要措施。降脂药的使用应慎重，因降血脂药会驱使血脂更集中在肝脏进行代谢，常会导致肝细胞的进一步损害。一般认为降脂药只用于血脂升高明显者，用药过程中应密切监测肝功能情况。对糖尿病患者应积极控制血糖。

(二)药物治疗

目前临床用于治疗NAFLD的药物，疗效不肯定。多烯磷脂酰胆碱、S-腺苷甲硫氨酸等因不良反应少，可试用。维生素E具抗氧化作用，可减轻氧化应激反应，有建议可常规用于脂肪性肝炎治疗。

[预后]

单纯性脂肪性肝病如积极治疗，可完全恢复。脂肪性肝炎如能及一早发现、积极治疗多可恢复。近年国外几个对脂肪性肝炎的前瞻性研究显示，部分脂肪性肝炎可发展为开干硬化，因此认为脂肪性肝炎是仅次于酒精和病毒性肝炎导致肝硬化的第三大病因。我国尚无前瞻性的研究报道。早期发现、积极治疗单纯性脂肪性肝病和脂肪性肝炎是预防脂肪性肝硬化的根本措施，一旦发展为肝硬化则其预后与病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化相似。

第二节 酒精性肝病

酒精性肝病(alcoholic liver disease)是由于长期大量饮洒所致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝,进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭。本病在欧美等国多见，近年我国的发病率也有上升。

据一些地区流行病学调查发现我国成人的酒精性肝病患者患病率为4%左右。

[病因和发病机制]

饮酒后乙醇主要在小肠吸收,其中90%以上在肝内代谢，乙醇经过乙醇脱氢酶(ADH)、肝微粒体乙醇氧化酶系统(MEOS)和过氧化氢酶氧化成乙醛。血中乙醇在低至中浓度时主要通过ADH作用脱氢转化为乙醛；血中乙醇在高浓度时，ME0S被诱导。在该系统催化下，辅酶Ⅱ(NADPH)与O2将乙醇氧化为乙醛。形成的乙醛进入微粒体内经乙醛脱氢酶(ALDH)作用脱氢转化为乙酸，后者在外周组织中降解为水和C住。在乙醇脱氢转为乙醛、再进而脱氢转化为乙酸过程中，氧化型辅酶工(NAD)转变为还原型辅酶1(NADH)。

乙醇对肝损害的机制尚未完全阐明，可能涉及下列多种机制：①乙醇的中间代谢物乙醛是高度反应活性分子，能与蛋白质结合形成乙醛-蛋白加合物，后者不但对肝细胞有直接损伤作用，而且可以作为新抗原诱导细胞及体液免疫反应，导致肝细胞受免疫反应的攻击；②乙醇代谢的耗氧过程导致小叶中央区缺氧；③乙醇在MEOS途径中产生活性氧对肝组织的损害；④乙醇代谢过程消耗NAD而使NADH增加，导致依赖N AD的生化反应减弱而依赖NADH的生化反应增高，这一肝内代谢的紊乱可能是导致高脂血症和脂肪肝的原因之一；⑤肝脏微循环障碍和低氧血症，长期大量饮酒患者血液中酒精浓度过高，肝内血管收缩、血流减少、血流动力学紊乱、氧供减少，以及酒精代谢氧耗增加，进一步加重低氧血症，导致肝功能恶化。

增加酒精性肝病发生的危险因素有：①饮酒量及时间：一般而言，平均每日摄入乙醇80g达10年以上会发展为酒精性肝硬化，但短期反复大量饮酒可发生酒精性肝炎；②遗传《内科学0438》易感因素：被认为与酒精性肝病的发生密切相关，但具体的遗传标记尚未确定。日本人和中国人ALDH的同工酶有异于白种人，其活性较低，饮酒后血中乙醛浓度

很快升高而产生各种酒后反应，对继续饮酒起到自限作用；③性别：同样乙醇摄入量女性比男性易患酒精性肝病，与女性体内ADH含量较低有关；①其他肝病(如乙型或丙型肝炎病毒感染)；可增加酒精性肝病发生的危险性，并可使酒精性肝损害加重。

[病理]

酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，可分为酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。

酒精性脂肪肝乙醇所致肝损害首先表现为肝细胞脂肪变性，轻者散在单个肝细胞或小片状肝细胞受累，主要分布在小叶中央区，进一步发展呈弥漫分布。根据脂肪变性范围可分为轻、中和重度。肝细胞无炎症、坏死，小叶结构完整。

酒精性肝炎、肝纤维化肝细胞坏死、中性粒细胞浸润、小叶中央区肝细胞内出现酒精性透明小体(Mallory小体)为酒精性肝炎的特征，严重的出现融合性坏死和(或)桥接坏死。窦周/细胞周纤维化和中央静脉周围纤维化，可扩一展到门管区，中央静脉周围硬化性玻璃样坏死，局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化，严重的出现局灶性或广泛的桥接纤维化。

酒精性肝硬化肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。

[临床表现]

患者的临床表现因饮酒的方式、个体对乙醇的敏感性以及肝组织损伤的严重程度不同

而有明显的差异。症状一般与饮酒的量和酗酒的时间长短有关，患者可在长时间内没有任何肝脏的症状和体征。

酒精性脂肪肝一般情况良好，常无症状或症状轻微，可有乏力、食欲不振、右上腹隐痛或不适。肝脏有不同程度的肿大。患者有长期饮酒史。

酒精性肝炎临床表现差异较大，与组织学损害程度相关。常发生在近期(数周至数月)大量饮酒后，出现全身不适、食欲不振、恶心呕吐、乏力、肝区疼痛等症状。可有发热(一般为低热)，常有黄疸，肝大并有触痛。严重者可并发急性肝功能衰竭。

酒精性肝硬化发生于长期大量饮酒者，其临床表现与其他原因引起的肝硬化相似，可以门脉高压为主要表现。可伴有慢性酒精中毒的其他表现如精神神经症状、慢性胰腺炎等。

[实验室及其他检查]

(一)血象及生化检查

酒精性脂肪肝可有血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)轻度升高。酒精性肝炎具有特征性的酶学改变，即AST升高比ALT升高明显，AST/ALT常大于2，但AST和ALT值很少大于500IU/L，否则，应考虑是否合并有其他原因引起的肝损害。谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素、凝血酶原时间(PT)和平均红细胞容积(MCV)等指标也可有不同程度的改变，联合检测有助于诊断酒精性肝病。

(二)影像学检查

B型超声检查可见肝实质脂肪浸润的改变，多伴有肝脏体积增大。CT平扫检查可准确

显示肝脏形态改变及分辨密度变化。重度脂肪肝密度明显降低，肝脏与脾脏的CT值之比小于1，诊断准确率高。影像学检查有助于酒精性肝病的早期诊断。发展至酒精性肝硬《内科学0439》化时各项检查发现与其他原因引起的肝硬化相似。

(三)病理学检查

肝活组织检查是确定酒精性肝病及分期分级的可靠力一法，是判断其严重程度和预后的重要依据。但很难与其他病因引起的肝脏损害鉴别。

[诊断和鉴别诊断]

饮酒史是诊断酒精性肝病的必备依据，应详细询问患者饮酒的种类、每日摄入量、持续饮酒时间和饮酒方式等。日前酒精摄入的安全阈值尚有争议，我国标准为：有长期饮酒史，一般超过5年，折合酒精量男性≥40g/d，女性≥20g/d；或2周内有大量饮酒史，折合酒精量＞80g/d。酒精量换算公式为：酒精量(g)=饮酒量(ml)×酒精含量(%)×0.8。

单纯饮酒不进食或同时饮用多种不同的酒容易发生酒精性肝病。

酒精性肝病的诊断思路为：①是否存在肝病；②肝病是否与饮酒有关；③是否合并其他肝病；④如确定为酒精性肝病，则其临床病理属哪一阶段；可根据饮酒史、临床表现及有关实验室及其他检查进行分析。必要时肝穿刺活组织检查可确定诊断。

本病应与非酒精性脂肪性肝病、病毒性肝炎、药物性肝损害、自身免疫性肝病等其他肝病及其他原因引起的肝硬化进行鉴别。酒精性肝病和慢性病毒性肝炎关系密切，慢性乙型、丙型肝炎患者对酒精敏感度增高，容易发生酒精性肝病；反之，酒精性肝病患者对病

毒性肝炎易感性也增加。

[治疗]

(一)戒酒

戒酒是治疗酒精性肝病的关键。如仅为酒精性脂肪肝，戒酒4～6周后脂肪肝可停止进展，最终可恢复正常。彻底戒洒可使轻、中度的酒精性肝炎临床症状、血清转氨酶升一高乃至病理学改变逐渐减轻。而且酒精性肝炎、纤维化及肝硬化患者的存活率明显提高。但对临床上出现肝功衰竭表现(凝血酶原时间明显延长、腹水、肝性脑病等)或病理学有明显炎症浸润或纤维化者，戒酒未必可阻断病程发展。

(二)营养支持

长期嗜洒者，酒精取代食物所提供的热量，故蛋白质和维生素摄入不足引起营养不良。所以酒精性肝病患考需要良好的营养支持，在戒酒的基础上应给予高热量、高蛋白、低脂饮食，并补充多种维生素(如维生素B1、C、K及叶酸)。

(三)药物治疗

多烯磷脂酰胆碱可稳定肝窦内皮细胞膜和肝细胞膜，降低脂质过氧化，减轻肝细胞脂肪变性及其以伴随的炎症和纤维化。美他多辛有助于改善酒精中毒。糖皮质激素用于治疗酒精性肝病尚有争论，但对重症酒精性肝炎可缓解症状，改善生化指标。其他药物(如S-腺苷甲硫氛酸)有一定的疗效。

(四)肝移植

严重酒精性肝硬化患者可考虑肝移植，但要求患者肝移植前戒酒3～6个月，并且无严重的其他脏器的酒精性损害。

[预后]

酒精性脂肪肝一般预后良好，戒酒后可完个恢复。酒精性肝炎如能及时戒酒和治疗，大多可恢复，主要死亡原因为肝功能衰竭。若不戒洒，酒精性脂肪肝可直接或经酒精性肝炎阶段发展为酒精性肝硬化。