胃癌卵巢转移的新近诊疗进展

•综述•胃癌卵巢转移的新近诊疗进展

黄徐晨　张建锋　胡旭华　马洪庆　王贵英

【摘要】　胃癌是我国常见的恶性肿瘤，给我国造成了严重的疾病负担。胃癌可以发生卵巢转移，多见于43~48岁的绝经前女性。目前认为胃癌通过淋巴道转移的可能性更大，大多累及双侧卵巢，术中探查时发现的腹膜转移率很高，患者预后较差。诊断时需要结合胃癌病理及双侧卵巢肿瘤的影像学表现。目前治疗方法尚有争议，对术前评估可切除的单纯卵巢转移患者行根治性或者最大程度的减瘤手术，术后加以全身化疗及腹腔热灌注化疗可以提高总生存期。目前仍然需要更多大规模的研究数据进一步探讨有效的治疗方案。

【关键词】　胃癌；　卵巢转移；　诊断；　治疗；　预后

Recent progress in diagnosis and treatment of ovarian metastasis of gastric cancer　Huang Xuchen, Zhang Jianfeng, Hu Xuhua, Ma Hongqing, Wang Guiying. The Second Surgery Department of the Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, ChinaCorresponding author: Wang Guiying, Email: tizq12@vip.163.com

【Abstract】　Gastric cancer is a common malignancy in China, causing a heavy disease burden. Ovarian metastasis of gastric origin is mostly encountered in premenopausal women aged 43-48 years. At present, ovarian metastasis of gastric origin results more likely from lymphatic metastasis. Most of the cases involve bilateral ovaries. The peritoneal metastasis rate detected during intraoperative exploration is high, and the prognosis of these patients is poor. The diagnosis requires the combination of gastric cancer pathology and imaging features of bilateral ovarian tumors. The current treatment methods are still controversial. Patients with resectable isolated ovarian metastasis undergoing radical or maximally cytoreductive surgery with postoperative chemotherapy and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy may have longer overall survival. There is still a need for more large-scale research data to further explore effective treatment options.

【Key words】　Gastric cancer;　Ovarian metastasis;　Diagnosis;　Treatment;　Prognosis

胃癌是全世界恶性肿瘤中发病率排第5位，病死率排第3位的恶性肿瘤［1］，在中国，胃癌在男性中的发病率在所有恶性肿瘤中排第2位，在女性中排第4位，而病死率均为第2位。胃癌较其他的恶性肿瘤更容易发生卵巢转移，文献中报道的转移几率差异较大，为0.3%~6.7%［2］。一旦发生卵巢转移，无论同时性还是异时性转移，都意味着疾病进入晚期且预后很差，患者的中位总生存期在1年左右，而胃癌同时性卵巢转移的患者预后更差［3］。目前对于胃癌卵巢转移，尤其是胃癌同时性卵巢转移的治疗尚无规范性的指导方案。为探讨胃癌卵巢转移的临床治疗方案，笔者对近几年文献进行回顾，从发病机制、临床特点、诊断要点、

治疗方法等方面对胃癌卵巢转移进行综述，以期获得对其更全面的认知，为胃癌卵巢转移的临床治疗提供新的思路。

一、发病机制

胃癌发生卵巢转移的可能途径有3种：淋巴转移、腹腔种植播散和血行播散。其中，淋巴转移被认为是最可能的转 移途径：胃癌细胞转移至腹膜后淋巴道后堵塞腰淋巴结，卵巢的淋巴引流至腰淋巴结后发生逆流，癌细胞伴随逆流的淋巴液进入卵巢发生胃癌卵巢转移［4］。相比于卵巢表面，癌性栓子更常见于卵巢门、皮质和输卵管等富含淋巴管道的结构中，这一点更加印证了淋巴转移途径［5］。而且，文献报道早期胃癌即可发生卵巢转移，这也与胃部黏膜下层丰富的淋巴网有关系［6］。腹腔种植播散也是一种可能的途径：侵透胃的浆膜面的胃癌细胞可能通过腹腔积液的流

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2018.04.011

基金支持：河北省卫计委重点项目（G201735）；河北省2016年度 医学科学研究重点课题计划（20160194）

作者单位：050011　石家庄，河北医科大学第四医院外二科通信作者：王贵英，Email：tizq12@vip.163.com.

动、肠道蠕动等方式种植于卵巢表面，而卵巢丰富的血供使得转移的癌细胞易于存活和增殖［7］。术中探查发现胃癌卵巢转移的患者伴随很高的腹膜转移率进一步支持了这种转移途径的可能性［8］。但是新近的研究证实腹膜转移并不

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一定是由脱落的癌细胞种植而来，也可能是由淋巴转移形成，胃癌通过腹腔种植播散发生卵巢转移仍存在争议［9］。 通过血行播散是另一个可能的发生机制：胃癌卵巢转移的患者大多在绝经期前，丰富的卵巢血供为血行播散转移提供了解剖基础。而且，胃癌卵巢转移大多累及双侧，这也证实了血行转移的可能性。目前为止，学术界对于胃癌卵巢 转移的途径尚无定论，需要更多的临床及基础研究进一步证实。

二、临床特点

胃癌卵巢转移大多数同时伴有腹膜播散转移，腹膜播散是不良预后的标志。在一项纳入同时性或者异时性卵巢转移患者的研究中，腹腔广泛转移几率为70%，单纯卵巢转移几率为25%［10］。天津医科大学肿瘤医院对104例胃癌卵巢转移患者进行随访，发现卵巢转移伴随腹膜播散的几率达到54.8%（57/104）［11］。在一项24例异时性卵巢转移瘤患者研究中，腹膜播散率达到50%［12］。Cho等［8］的研究发现，胃癌同时性卵巢转移的患者腹膜播散率达到83.2%，而异时性卵巢转移的腹膜播散率也达到78%。由此可见，在胃癌同时性卵巢转移中常伴有腹膜播散转移，异时性卵巢转移相比同时性卵巢转移腹膜转移率相对较低，所以目前指南及规范对异时性卵巢转移推荐相对积极的治疗手段，而对同时性卵巢转移的治疗持相对保守的态度。

来自于消化道恶性肿瘤的卵巢转移的患者中，双侧卵巢转移多见。回顾性分析表明胃癌双侧卵巢转移的几率达到77%，且在同时性卵巢转移的患者中双侧卵巢转移几率比异时性转移更高［10］。Cho等［8］的研究数据也显示，胃癌同时性卵巢转移中累及双侧卵巢的患者70.4%，在异时性转移的患者中达63.7%。

三、临床诊断

胃肠道恶性肿瘤的卵巢转移有时候发病隐匿，患者多以 卵巢转移瘤引起的症状而首次就诊。这些症状表现为：卵巢 肿瘤引起的腹部或盆腔疼痛，腹胀、腹水或性交疼痛［13］， 这些表现大多没有特异性。部分患者无任何临床症状，仅在体检时发现盆腔包块。当卵巢转移合并妊娠时，则诊断更为 困难，导致早期诊断困难或误诊［14］。在胃癌同时性卵巢转移患者中，只有34%的患者有原发部位症状，这对疾病的 尽早诊断提出了很大的挑战［10］。

（一）影像学表现

B超、CT、磁共振等影像学检查手段在卵巢肿瘤的诊断上有重要意义，但是卵巢原发肿瘤和继发性转移瘤有许多相似之处。有研究分析发现胃癌卵巢转移瘤有更多的双侧病变，边缘更光滑，更多表现为分叶形肿块，而且在实性区肿块内出现边界清晰的囊样信号［15］。胃癌卵巢转移瘤的大小大多数都是5 cm以上，平均直径9~10 cm［4，15］。对于恶性肿瘤的诊断，PET/CT相比于普通计算机断层扫描有更高的敏感性，但在鉴别继发性卵巢肿瘤与原发性卵巢

肿瘤时效果欠佳［16］。

（二）肿瘤标志物

根据目前的研究结果，不建议常规使用上皮肿瘤标志物来诊断卵巢转移瘤。卵巢转移瘤患者中发现癌抗原125（cancer antigen 125，CA-125）升高的比例较高，但是有研究表明在原发性和继发性卵巢肿瘤之间术前血清CA-125水平差异并没有统计学意义［17］，然而术前CA-125和CA19-9水平升高可能与预后不良有关［18］。所以在诊断胃癌卵巢转移时，不推荐使用肿瘤标志物作为特异性的诊断指标。

（三）组织病理学诊断

胃癌来源卵巢转移瘤的大体结构多为实性肿瘤，比例高达96%［10］。卵巢转移瘤的组织学通常与原发肿瘤的组织学相一致，在胃癌的大多数卵巢转移中组织学表现为印戒细胞或者低分化癌［11］。细胞角蛋白7（cytokeratin，CK7） 和CK20是卵巢肿瘤中最常见的抗原，原发性卵巢癌中CK7 几乎都是阳性（90%~100%），而CK20通常是阴性的，而胃癌卵巢转移时CK7和CK20均为阳性［19］。

四、治疗

胃癌卵巢转移为Ⅳ期晚期胃癌，患者生存预后较差，目前针对胃癌同时性卵巢转移的治疗没有统一的指导规范，往往还处于临床研究阶段，缺乏高级别的循证医学证据。但是，在胃癌卵巢转移的治疗领域的研究一直没有停步，目前主要治疗方案是以手术治疗、放化疗、抗人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor，HER2） 治疗等的综合治疗。

（一）手术治疗

1. 胃癌卵巢转移的手术治疗：目前为止，手术在胃癌卵巢转移的治疗中尚存在一定争议，对于胃癌单纯卵巢转移并行根治性手术治疗，可以显著改善患者生存期［20-22］。韩国一项入组216例胃癌卵巢转移患者的回顾性研究发现，对同时性或者异时性胃癌来源的卵巢转移患者行根治性手术治疗同时联合术后化疗，其总生存期明显高于单纯化疗组（同时性转移组18.0个月vs 8.0个月，P＜0.001；异时性转移组19.0个月vs 9.0个月；P=0.002）［8］。Lu等［23］研究发现卵巢转移瘤切除后有较好的中位总生存期（overall survival，OS）为14.1个月，并且发现是否同时性卵巢转移以及是否行胃部原发病灶切除并不是预后的独立危险因素，这个结果与Cho等［8］的结果类似，胃癌同时性与异时性卵巢转移瘤患者的中位OS仅相差一个月，其中位OS高于Lu等的试验结果很可能与术后规范的化疗有关。而且最新研究发现单纯卵巢转移瘤切除是独立的预后因素，而是否对原发胃癌行手术切除对OS并无显著性的影响［24］。与其他原发性肿瘤相比，胃源性卵巢转移瘤患者大多数经历了较长癌症消耗期，导致患者的营养状态和身体机能都比较差，故术前需要对患者病情及身体状况进行充分的评估，

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把握好相应的手术适应证，不能盲目手术，也不要放弃手术，做到精准治疗。目前，能耐受全身麻醉及手术创伤、排除其他重要脏器转移、原发病灶及转移灶均可根治性切除的患者可考虑手术治疗［25］。

但是鉴于目前评估手段的限制，虽然术前评估卵巢转移瘤可行根治性切除，但是术中实际情况可能因同时伴有腹膜转移而不能行根治性切除

［26］

。减瘤术后残留肿瘤直径

小于2 cm的患者较残留肿瘤直径大于2 cm的患者可获得明显的生存获益，是一个重要的预后因素［11］。一项1997年至2015年纳入131例胃癌卵巢转移患者的回顾性研究发现，患者手术后残留病变小于0.5 cm的患者中位OS为30个 月，而肿瘤残留大于0.5 cm的患者中位OS仅为11个月（P＜0.001）。上述研究表明积极的减瘤手术可能是有益的，对胃癌卵巢转移瘤患者在符合手术治疗指征的提前下需要最大限度做到根治或者减瘤术［27］。但也有研究发现，单纯行减瘤手术并不能提高OS，当联合术后化疗后，则可以比单纯化疗显著提高OS［28］。这些研究结果突出了减瘤术的重要性，但是还需要高级别的研究证据进一步证实。

2. 卵巢预防性切除：对于胃癌选择性卵巢转移的生物学特性，有学者提出了预防性切除卵巢的理念［29］。其通过对690例女性患者的临床病理资料进行回顾性研究，发现转移淋巴结数目（＞6枚）和患者年龄（＜50岁）与胃癌根治术后卵巢转移的风险密切相关，并提出了预防性卵巢切除的概念。但是该术式在临床应用上存在较多争议。临床研究发现，预防性卵巢切除对心脏、神经系统、骨骼运动系统和生活质量存在潜在不良影响［30］。因此，应该仔细权衡其对预防性卵巢切除对患者预防术后卵巢转移发生的益处。笔者认为，对于存在生育需求，依从性较差且难以接受长期激素替代治疗，无明显卵巢转移倾向的年轻女性患者，需要慎重选择预防性卵巢切除术。对术前评估时存在上述卵巢转移高危因素且无生育需求的围绝经期妇女，可以考虑预防性卵巢切除。

（二）辅助化疗

主要包括全身静脉化疗、腹腔灌注化疗及介入化疗。虽然胃癌卵巢转移瘤对化疗的有效率仅为12%~26%［8］，但也有文献报道：卵巢转移瘤减瘤术后辅助化疗能够延长OS［23］。另外，意大利一项多中心研究发现：中术后行腹腔热灌注化疗及全身化疗可以比术后单纯全身化疗收到更好的效果［26］。Brieau等［24］对21位同时性卵巢转移和31位异时性卵巢转移的患者进行了研究，结果发现，不同化疗方案的患者的生存期差异无统计学意义，这可能与纳入研究的病例数较少有关。而韩国的一项回顾性研究却认为化疗的反应率在不同的方案里存在差异：铂类有效率为26%，而紫杉醇仅为12%［8］。动脉介入化疗栓塞是治疗胃癌卵巢转移较新的方案，此法可以通过介入造影引导下将药物直接注入肿瘤的供血动脉，快速提高化疗药物在肿瘤

内的浓度，从而减少全身化疗的不良反应。它不仅可以用微创的方案实现减瘤术，也可以对一部分无法实现根治性切除的患者先行减瘤后再行根治性手术切除。朱瑞等［31］对比了使用多西他塞＋奥沙利铂＋雷替曲塞化疗栓塞和顺铂＋丝裂霉素＋环磷酰胺化疗栓塞间的差别，结果发现两组化疗药物均有效，且多西他塞＋奥沙利铂＋雷替曲塞化疗栓塞组效果更佳。对于胃癌卵巢转移化疗给药方式、方案及周期仍存在较大的争议。就目前的研究结果来看，推荐铂类为基础的化疗方案加上腹腔热灌注化疗。

（三）其他治疗

结合原发胃癌的生物学特性，有研究表明在HER2阳性的晚期胃癌患者进行曲妥珠单抗的靶向治疗，具有一定的疗效［32］。目前对于胃癌卵巢转移的患者行放疗、免疫治 疗、中医中药及内分泌治疗等方法在临床中均有使用，但是 其疗效都缺乏足够的循证医学证据支持，其疗效待评价。

五、小结

胃癌卵巢转移属于病程晚期，预后不佳，目前对于胃癌卵巢转移，尤其是胃癌同时性卵巢转移的治疗缺乏指南提供明确的方案。这些患者大多比较年轻，多在绝经期前，而且同时性卵巢转移患者的年龄更小，预后可能更差。患者发病时，大多无特异性的胃癌卵巢转移症状，多以卵巢转移瘤伴发的压迫、疼痛、月经不调及激素紊乱等表现引起患者注意。结合多种检查手段精准评估，有助于进行精准治疗。以手术治疗、术后腹腔热灌注化疗、全身静脉化疗等相结合的综合治疗能在一定程度上提高OS，其规范化治疗方案尚需进一步研究。

参　考　文　献

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（收稿日期：2018-01-02）

（本文编辑：吴春凤）

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