欧盟医疗器械临床评价详解与思考

・１　３４・　Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ　Ｆ０ｒｕｍ｝专业论坛　欧盟医疗器械临床评价详解与思考　苑富强，袁鹏　【摘要】目的：探讨欧洲联盟（以下简称“欧盟”）的医疗器械临床监管现状，为国家医疗器械产品注册申请人与监管人　员在临床试验方面提供参考。方法：通过介绍欧盟的医疗器械临床研究监管法规、临床评价的路径及临床研究的审批　过程，了解欧盟的医疗器械Ｉ临床监管现状及要求，并对临床研究的时机等技巧进行分析。结果：通过对比国内临床评　价监管要求，分析了国内临床评价监管出现的问题，并提出建议。结论：了解和借鉴欧盟医疗器械临床研究监管法规。　可对我国医疗器械临床试验科学监管水平的提高提供参考。　［关键词】医疗器械；欧洲联盟；临床评价；监管；临床数据；临床报告；指导原则　［中国图书资料分类号】Ｒ３１８；Ｒ１９７．３９［文献标志码］Ａ［文章编号］１００３－８８６８（２０１６）１１－０１３４－０３　ＤＯＩ：１０．７６８７／Ｊ．ＩＳＳＮ１００３—８８６８．２０１６．１１．１３４　Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ　ａｎｄ　ｔｈｉｎｋｉｎｇ　０ｎ　ｍｅｄｉｃａｌ　ｄｅｖｉｃｅｓ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｕｎｉｏｎ　ＹＵＡＮ　Ｆｕ－ｑｉａｎｇ　，ＹＵＡＮ　Ｐｅｎｇ　（１．Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ　ｆｏｒ　Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　１０００５０，Ｃｈｉｎａ；２．Ｃｈｉｎａ　Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，　Ｂｅｉｊｉｎｇ　１０００５３，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ．】１球蚶他Ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｈｅ　ｍｅｄｉｃａｌ　ｄｅｖｉｃｅ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ａｐｐｌｉｃａｎｔ　ａｎｄ　ｓｕｐｅｒｖｉｓｏｒ＇ｓ　ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ　ｏｆ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｉｍｓ　ｂｙ　ｄｉｓｃｕｓｓｉｎｇ　ｍｅｄｉｃａｌ　ｄｅｖｉｃｅｓ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｕｐｅｒｖｉｓｉｏｎ　ｉｎ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　ｕｎｉｏｎ．　【｜Ｉ岫Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｕｎｉｏｎ＇ｓ　ｍｅｄｉｃａｌ　ｄｅｖｉｃｅ　ｓｕｐｅｒｖｉｓｉｏｎ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｗａｓ　ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ，ｔｈｅ　ｐａｔｈ　ｏｆ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ａｐｐｒｏｖａｌ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｗｅｒｅ　ｅｘｐｌａｉｎｅｄ　ｉｎ　ｄｅｔａｉｌ。ａｎｄ　ｔｈｅ　ｔｉｍｉｎｇ　ｏｆ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｗａｓ　ａｎａｌｙｚｅｄ．Ｒ—岫■Ｔｈｅ　ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｂｌｅｍｓ　ｏｆ　Ｃｈｉｎａ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｓｕｐｅｒｖｉｓｉｏｎ　ｗｅｒｅ　ｅｘｐｌｏｒｅｄ。ａｎｄ　ｓｏｍｅ　ｓｕｇｇｅｓｔｉｏｎｓ　ｗｅｒｅ　ｐｕｔ　ｆｏｒｗａｒｄ　ａｃｃｏｒｄｉｎｇｌｙ．Ｃ啊奠ｈ　Ｔｏ　ｕｎｄｅ￣ｔａｎｄ　ａｎｄ　ｌｅａｒｎ　ｆｒｏｍ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｕｎｉｏｎ　ｍｅｄｉｃａｌ　ｄｅｖｉｃｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｌａｗｓ　ａｎｄ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ　ｉｍｐｒｏｖｅｓ　ｔｈｅ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　ｍｅｄｉｃａｌ　ｄｅｖｉｃｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｉｒａｌｓ　ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　ｓｕｐｅｒｖｉｓｉｏｎ　ｉｎ　Ｃｈｉｎａ．【Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ　Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１　６，３７（１　１）：　１３４－１３６】　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ　ｍｅｄｉｃａｌ　ｄｅｖｉｃｅ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｕｎｉｏｎ；ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ；ｓｕｐｅｒｖｉｓｉｏｎ；ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｄａｔａ；ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒｅｐｏｒｔ；ｇｕｉｄｉｎｇ　ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ　０　引言　欧洲联盟，简称“欧盟”，是由欧洲共同体发展而　来，是一个集政治实体和经济实体于一身，在世界上　具有重要影响的区域一体化组织。本文将详细介绍　欧盟医疗器械法规中对于临床评价的具体要求，以　期帮助相关行业人员对欧盟国家医疗器械产品的注　册要求有更清晰的了解并加以加以借鉴。　１　欧盟医疗器械临床评价监管法规概况　１．１临床评价法规　欧盟医疗器械临床监管法规主要体现在医疗器　械指令第１５项及附录Ｉ、ｘ中。同时，在２００７年欧盟　出台的医疗器械修正指令（已为第５次修订）２００７／　４７／ＥＣ中，也增加了几处有关临床方面的要求。例　如，所有医疗器械产品应按照附录ｘ的要求提供临　床评估。附录ｘ有关临床评估方面的要求相较于以　前的指令来说被大幅度修改，加强了临床评估与临　床数据的结合度，要求临床评估与其结果必须在技　术文件中引用等㈣。由欧洲委员会发布的与医疗器　作者简介：苑富强（１９７７一），男，助理研究员，主要从事医疗器械　监管法规制、修订方面的研究工作，Ｅ－ｍａｉｌ：ｆｕｑｉａｎｇｙｕａｎ＠ｎｉｆｄｃ：　ｏｒｇ・ｃｎ。　械临床评价相关的实施准则文件有：２００９年在全球　医疗器械协调工作组ＧＨＴＦ　ＳＧ５／Ｎ２Ｒ８：２００７文件的　基础上，形成的新的ＭＥＤＤＥＶ．２．７．１《适用于制造商　和公告机构的临床评价指南》（第３版）、ＭＥＤＤＥＶ　２．７．４《临床研究准则：制造商和公告机构指南》、ＭＥＤ—　ＤＥＶ　２．１２—２《上市后临床后续研究：制造商和公告　机构指南》。医疗器械临床研究标准有２个：（１）ＥＮ　ＩＳＯ　１４１５５—１：２００３（（用于人体的医疗器械的临床研　究第１部分：通用要求》；（２）ＥＮ　ＩＳＯ　１４１５５—２：２００３　《用于人体的医疗器械的临床研究第２部分：临　床研究计划》。　１．２临床评价路径　作者单位：１０００５０北京，中国食品药品检定研究院＜苑富强）；　１０００５３北京，国家食品药品监督管理总局（袁鹏）　・指令要求，除非可以通过现有的临床数据对产　品安全有效性进行判定外，植入类医疗器械和Ⅲ类　医疗器械应进行临床研究。虽然临床评价是一个持　续的过程，贯穿了产品生命全周期，然而，在多数情　况下法规重点关注的是器械上市前的临床评价。只　有少数高风险产品或者市场上尚未出现的创新产　品，法规要求其上市后仍需完成后期的临床评价。　欧盟的指令是一个协调性的法规，旨在将各成　员国协调到一个监管模式下。因此，欧盟的医疗器械　管理法规具有较大的灵活性，以适应不同的国家和　医疗卫生装备・２０１６年１１月第３７卷第１１期　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ　Ｊｏｕｒｎａｌ・Ｖｏ１．３７．Ｎ　ｏ．１１．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ．２０１６　专业论坛ｌ　Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｕｍ　・１　３５・　来自任何进一步临床研究的结果、　地区。制造商可以通过多种手段证明产品符合指令　如不良事件报告、就应当定期由生产厂商进行监控，并　的基本要求，比如通过风险分析、试验室试验和同类　出版的文献等）产品临床数据的收集来证明产品的安全ｆ生和有效性。　且要根据该附加信息对利益与风险进行重新评价。　临床评价输入主要来源于临床研究报告、文献　１．３临床研究批准　制造商在对医疗器械开展临床研究前，应将方案　报告／评审及临床经验形成的临床数据，根据器械的　生产厂商制定的要求、警告以及其　上报给临床研究中所涉及的成员国的主管机构。欧盟　特征、预期用途、规定制造商是指把医疗器械以自己的名义投放市场　他相关要求和使用的范围的不同而各不相同。临床　的人，而不论是否实际生产、由别人代其生产或仅仅　评价的主要目标是确定与使用器械相关的任何风险　销售该器械１３］。对于植入医疗器械、Ⅲ类医疗器械和长　在与患者利益相比较时是可接受的，并且能高水平　期侵入人体的１１　ａ、１Ｉ　ｂ类医疗器械，其制造商如未在　地保护健康及安全。因此临床评价也必须交叉参考　上报方案后的６０　ｄ内（根据各国法律不同存在差异）　风险管理文件。　接到主管机构在考虑公众健康和国家政策情况下而　２．１．４临床证据　临床证据是指与医疗器械相关的临床数据及临　做出的反对决定，即可开展其临床研究。在此期间，伦　理委员会认可了制造商提交的临床研究方案，相关主　床评价报告。临床证据是医疗器械技术文件的重要　　管机构也可授权制造商开展临床研究。对于其他管理　组成部分，与设计验证及确认文件、器械说明、标签、类别的医疗器械，当临床研究方案通过伦理委员会认　风险分析及生产信息一起，需要使生产厂商证明与　可后，主管机构即可通知制造商开始临床研究。当某　《基本要求》的符合性。临床证据也应参考影响其解　成员国拒绝或终止了一项临床研究，应将结论及判定　释的技术文件的其他相关部分。　根据当地适用法规，部分或全部临床证据可以　依据通知其他成员国和欧盟委员会。　临床研究完成后，制造商则应将研究结果上报相　提交至符合性评价机构及管理当局并由其审核。使　关成员国的主管机构。如临床研究因安全问题提前　用临床证据可以支持器械的上市，包括对有关器械　终止，制造商则应该通知所有成员国及欧盟委员会。　临床安全和性能以及器械的标签做出的任何要求。　２临床评价详解　临床证据推动数据生成以及临床评价的过程如图ｌ　２．１　临床评价相关概念　所示。在产品使用寿命周期中，生产厂商应审核并更　２．１．１　临床研究　新临床证据，因为有关部门临床安全和性能在器械的　临床研究是指在１例或多例受试者中进行的任　新信息的取得是来自有疑问的和／或可比较器械的上　何系统调查或研究，用于评价医疗器械的安全和／或　市期间的临床经验（例如不良事件报告、任何进一步　性能。临床研究包括可行性研究、为获得市场批准目　的临床研究结果、正式的上市后监督研究）　。　的进行的那些以及在上市批准后进行的研究。常规　ｌ　需要的临床证据　ｌ　的上市后监督及对个别问题报告的调研并不属于临　』　床研究。　２．１．２临床数据　ｌ　数据生成（文献搜索和戚Ｉ临床经验和成临床研究）　Ｉ　临床数据是指因临床使用医疗器械生成的安全　和／或性能信息。临床数据源可以包括相关器械的上　市前和上市后临床研究结果、上市前和上市后临床　研究结果或者在证实的可比较的器械科技文献中的　其他研究报告以及已出版和／或未出版的对器械有　问题的或证实可比较的其他临床经验报告。　２．１．３临床评价　』　临床数据（基于数据的文献和，或ｌ临床经验数据和／或临床研究数据）　Ｉ　ｌ　临床评价　ｌ　Ｉ　　临床证据（ｌ附有相关临床数据的临床评价报告）　ｌ　Ｉ　ｌ　技术文件中包含ｌ临床证据　图１　临床证据推动数据生成以及临床评价的过程图　临床评价是指与医疗器械相关的临床数据评价　及分析，以验证按生产厂商要求使用时的临床安全　性及性能。这是一个由医疗器械生产厂商实施的过　２．２开展临床评价的时机　程，以帮助建立遵循安全及性能相关的基本原则。此　临床评价是贯穿于医疗器械整个生命周期的一　过程的结果是能够由评价机构及管理者评审的报　告，详细地介绍可用数据的范围及其质量，并证明对　基本要求的遵从是怎样通过临床数据得到满足。需　要强调的是，临床评价是一个正在进行的过程，如一　旦器械适宜于上市，有关临床安全及性能的信息（例　・个持续的过程：（１）临床评价在符合性评价阶段开　展，将领导医疗器械的上市。（２）随着在使用过程中　有关该器械的新的临床安全性与性能信息的获得，　对其进行周期性重复评估。此信息将输入持续的风　险分析系统并可能导致对使用说明书的更改。　医疗卫生装备・２０１６年１１月第３７卷第１１期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ　Ｊｏｕｒｎａｌ・Ｖｏ１．３７・Ｎｏ．１１・Ｎｏｖｅｍｂｅｒ‘２０１６　・１　３６・　Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｕｍ　Ｉ专业论坛　２．３临床评价的程序　医疗器械　为进行临床评价，生产厂商需要：（１）鉴别需要　临床相关数据支持的基本原则；（２）鉴别器械及其预　期用途有关的合适的临床数据；（３）根据对已有的器　械安全性与性能的适宜程度，对数据评价；（４）对需　要关注的突出问题建立临床数据；（５）汇集全部临床　数据，达成关于器械的临床安全性与性能的结论。此　程序的结果将归人临床评价报告。临床评价报告及　作为其基础的临床数据将用作支持器械上市的临床　证据。　生产厂商需要临床证据以及设计验证和确认文　件、器械说明书、标签、风险分析以及生产信息来证　明器械符合基本要求，并且使这些信息成为医疗器　械技术文件的一部分。　临床评估程序结束后，应编制报告，概述评估的　范围和内容、输入（临床数据）、评估和分析过程，对　评估器械安全性与功效作结论。临床评估报告应包　含足够的信息，并可以作为单独文件由独立方阅读　（如管理部门或评估机构）。报告对以下情况进行概　述至关重要：（１）该医疗器械基于的技术、器械的预　期用途以及对器械临床功效性或者安全性的申报；　（２）所评估的临床数据的性质和程度范围；（３）引用　信息（公认标准以及／或者临床数据）如何证明该评　估器械的临床功效性以及安全性。临床评估报告应　由评估人签名、注明日期并附上生产厂商选择评估　人的理由［６－７］。　３与我国相关法规的异同　否　／、＼与同品种医疗器械＼是　是否存在差异性？　／　床文献和，或临床经验卜－—　数据进行收集、分析ｌ　是否可通过申报产品的　非临床研究资料和戚临　床经验数据和，或针对差　异性在中国境内开展的　临床试验资料证明差异　性对产品的安全有效性　＼末产生不利影响２／　否　不能通过同品种医疗器械临床试　验或临床使用获得的数据进行分　形成临床评价报告，　完成临床评价　析评价。注册申请人需按照规定　提交相应的临床试验材料　图２同品种医疗器械临床评价路径　多，这就不可避免地导致大部分医疗器械临床评价　仍然需要进行临床试验。　４针对我国临床评价监管提出的建议　３．１　临床评价适用范围大致相同　欧盟的医疗器械指令在２００７年的修订中，把临　床评价的要求范围由Ⅱ、Ⅲ类产品扩大到全部产品，　此外在Ａｎｎｅｘ　１０法规的第１．１ｄ条中给出了豁免原　则，但要求正当理由。我国２０１４年颁布的新版《医疗　器械监督管理条例》的第九条规定：第一类医疗器械　产品备案和申请第二类、第三类医疗器械产品注册，　【参考文献】　应当提交临床评价资料。　［１］骆庆峰．欧盟医疗器械上市程序及对审评工作启示［Ｊ］．中　３．２　临床评价数据来源大致相同　国医疗器械杂志，２０１４，３８（３）：２１０—２１２．　（１）由于医疗器械临床评价是我国新提出的概　念，相应的法规还不完善，豁免临床试验的原则、临　床试验数据有效的判定依据、什么样的临床评价报　告才能证明医疗器械安全有效、是否能够制定出判　定标准等问题仍然没有明确，建议继续研究制定法　规，为申请人及监管人员提供法规依据。　（２）加大医疗器械注册资料公开力度，使大多数　产品可以通过同品种医疗器械比对这个路径完成临　床评价。　（３）及时更新《医疗器械免临床目录》，进一步减　少医疗器械临床试验数量，从而增加审查的科学性　和针对性，减少审查压力，节约监管力量。　欧盟要求的临床评价数据来源可以有３种：基　［２】杨帆．欧盟医疗器械指令修正要点叨．中国医疗器械信息，　于数据的文献、临床经验数据、临床研究数据。我国　２０１０。１６（７）：３１—３３．　３】郭准．欧盟医疗器械管理探究［Ｊ］．中国医疗器械信息，　发布的《临床评价技术指导原则》中则提到了３种临　［２０１２，１８（１２）：４０—４３．　床评价的路径：（１）列入《免于进行临床试验的医疗　４］徐研偌．论医疗器械的临床评价ｆＪ１＿中国医疗器械信息，　器械目录》产品的临床评价；（２）通过同品种医疗器　［２０１１，１７（９）：１—３．　械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价　【５】邵玉波，苑富强．薪旧医疗器械监督管理条例的差异性　（如图２所示）；（３）临床试验。　３．３临床经验数据来源的差异　解析［Ｊ】．中国医疗器械信息，２０１４，２０（１１）：１－４．　由于我国医疗器械产品注册资料的公开度还不　器械信息，２０１０，１６（２）：３７，３９．　高，同时要求同品种医疗器械获得的数据的收集应　【７】马艳彬，李非，李竹，等．中美医疗器械再评价的比较分　为合法获得。考虑同行业市场竞争的因素，能够通过　析【Ｊ］．中国执业药师，２０１０，７（１１）：３２—３５．　同品种比对路径完成临床评价报告的比例不会很　（收稿：２０１６—０１—０２修回：２０１６—０５—０１）　・［６　曾繁丰，６１樊翔．浅谈欧盟医疗器械监管模式『Ｊ１．中国医疗　医疗卫生装备・２０１６年１１月第３７卷第ｌｌ期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ　Ｊｏｕｒｎａｌ・Ｖｏ１．３７・Ｎｏ．１１・Ｎｏｖｅｍｂｅｒ・２０１６