壳聚糖包覆姜黄素脂质体体外释放和药代动力学研究

网络出版时间：2018 - 5-24 11:19 网络出版地址：http ://kns. cnki. net/kcms/detail/34. 1086. R. 20180523. 0954. 028. html

壳聚糖包覆姜黄素脂质体体外释放和药代动力学研究

李嫄，赵静，余忠姝，曾梅，张景勅

(重庆医科大学药学院重庆高校药物工程研究中心，重庆400016)

doi :10. 3969// issn. 1001 - 1978. 2018.06.014

文献标志码:A 文章编号:1001 -1978(2018)06 -0810 -05中国图书分类号：R?32;R282. 71;R452;R944. 9;R969. 1质体的稳定性和靶向性。近年来，壳聚糖在医药领 域中的应用不仅包括止血、抗菌、人造组织器官等研

究，还被广泛用作药物载体材料[7-8]。本文初步考 摘要：目的研究壳聚糖包覆姜黄素脂质体（chitosan coated curcumin liposomes，CMLP-CS)的体外释放行为和大鼠体内 药代动力学特征。方法动态透析法考察CMLP-CS在pH1. 2 HC1和+H6. 8 PBS溶液中的体外累积释放率，绘制体外 释药曲线，通过相似因子法评价释放行为;高效液相色谱法 测定大鼠灌胃给药后血液中的药物浓度，绘制药时曲线，采 用DAS 2. 1. 1软件处理并分析药动学数据。结果CMLP- CS在+H1. 2 HC1和+H6. 8 PBS溶液中的累积释放率分别 为（70.48 ±0.50)%、（72.35 ±1.04)%，匸皿11>?^在两种释 放介质中的释放行为具有相似性。经计算CMLP-CS的 AUC(。〜72h)、MRT(。〜72h)、Cm„分别为游离姜黄素的8. 9、3. 7、 1.5倍，CMLP-CS的相对生物利用度为846.5%。结论 CMLP-CS可改善体外释放行为，明显提高姜黄素在大鼠体 内的生物利用度。

关键词:姜黄素;脂质体;壳聚糖;体外释放;药代动力学;生 物等效性

多年生草本姜黄素（curcumine，CM)是一种从 姜黄根茎中提取的酚类活性物质，广泛种植于热带

南亚和东南亚国家[1]。许多研究表明其毒性低，在 抗肿瘤方面的潜力巨大[2]。CM对所有类型的肺癌 细胞具有细胞毒性作用，如非小细胞肺癌A549和

H1975细胞、大细胞肺癌H460细胞、肺鳞状细胞癌 Calu-1细胞、小细胞肺癌H446和H187[3]。然而，

水溶性差和快速降解引起生物利用度低，因此，提高

CM的生物利用度对临床应用具有重要意义[4]。脂 质体是由磷脂双分子层形成的、内部包含药物的封 闭囊泡，具有缓释、靶向性、组织相容等优点。壳聚 糖为天然高分子多糖，具有良好的生物相容性、可降 解性和黏附性[5<，可用于脂质体的包衣，以增加脂

收稿日期:2018 -02-05,修回日期:2018 -03 -11基金项目：重庆市科委项目（No c/2015 jcyjBXm27)作者简介:李嫄

(1987 -)

，女，硕士，药师，研究方向：药物新剂型 与新技术，E-mai1:3025616@qq. com;张景勅(1973 -)

，女，博士，教授，研究方向：药物新型给

药系统与新技术，通讯作者，E-mail: zj+qraeOl @163 .om

察了壳聚糖包衣姜黄素脂质体（chi/san coated cur- cumin liposomes， CMLP-CS) 的体外释药特征及大鼠 体内的药代动力学行为，以期促进CM吸收，提高其 生物利用度，并为进一步研究CMLP-CS 口服给药奠 定基础。

1

材料

!1药物与试剂CM(规格：10 mg，西安帅诺生物

科技有限公司）；蛋黄卵磷脂（规格：500 mg，国药集 团化学试剂有限公司）；胆固醇（规格：500 mg，国药 集团化学试剂有限公司）；尼群地平（纯度>99%， 国药集团化学试剂有限公司）；壳聚糖（脱乙酰度 95%，规格1 g，浙江金壳生物化学有限公司）；乙腈、 乙醇等均为色谱纯，实验用水均为超纯水。!2仪器LC-2010AHT高效液相色谱仪（日本岛 津公司）；T?新世纪紫外分光光度计（北京普析通 用仪器有限责任公司）；Nano-ZS90型马尔文粒径测 定仪(英国马尔文公司）。

1 3实验动物12只SD健康大鼠，'，体质量 (23。±2。）g，动物使用许可证号：SYXK(渝）2。15-

0001，重庆医科大学动物实验中心提供。2\"

2.1 CMLP-CS的制备采用薄膜分散法制备姜黄素脂质体[9]。称取处方量的磷脂、胆固醇和姜黄

素于梨形瓶中，用无水乙醇超声溶解后，旋转蒸发挥 去乙醇，在瓶壁形成均勻类脂薄膜。再加入适量磷 酸盐缓冲液（pH6. 8 PBS)，45°C旋转水合60 min 使膜溶解，探头超声5 min，即得姜黄素脂质体。将 得到的上述脂质体初悬液10 mL，缓慢滴加到一定 体积的2 g * L_1 CS溶液中，再继续搅拌120 min (700 r * min — 1)，冷却至室温，4C冰箱静置保存。 2.2体外释放动力学动态透析法考察CMLP-CS 和CM的体外释药特点。将同浓度的CMLP-CS和 CM各1 mL分别投进预先处理好的透析袋，将透析 袋分别投入两种释放介质（pH 1.2 HCl； pH 6. 8 PBS)中，平行操作3份，于水浴恒温震荡（37C，100

中国药理学通报！i$%e2018 Jun%34(6)• 811 *

r * minT )，分别于不同时间点取出1 mL释放介质，

同时补充等温等 的释放介质[1〇]。 的

释放介质中CM的紫外吸光度，计 CM浓度，绘制 释放曲线，并采 对释放曲线 评价。2.3 体内药代动力学

2.3.1 给药方案与样品采集将'SD大鼠禁食 12 h，自 水，随机 2组，分别灌胃给予CM-LP-CS' CM (给药剂量

析数据，对 CMLP-CS 和 CM 的 AUC，72h)0+ax”±

要药动学参数 方差分析， 90%察，Fd采用非参数统计WiliDn ，评价CMLP-CS和游 CM是否具有生物等效性（\"=0. 05 )。

45. 0 mg * kg -1 )，给药后

于不同时间点大鼠眼眶取血500 +L，6 000 r * min-1

3结果

31体外测定方法经考察，制备的CMLP-CS的 平均粒径约为550 nm，平均Zeta电位为23 mV，包 封率约为78%。体外 曲线方程为R = 0. 1468S-0.0094，@ = 0.9999。CM 溶液的浓度在 0.5 ~8 内线性良好。日内 RSD分别为2.58%、2.03%、1.93%，日间精密度RSD分别为2. 67%、3. 44%、2. 91%，均符合方法学要求。3. 2 体 动 学

3 2 1 体外释放曲线 CMLP-CS和CM在两种释 放介质中的体外释放曲线，见\\g 1。CMLP-CS在 +H1.2 HC1和pH 6. 8 PBS中，48 h内为快速释放 期，累积释放率分别为（64. 99 ± 0. 65 ) % (63.34±1.23)%，48h后 持续释放。在148h时，

CMLP-CS 在 +H1. 2 HC1 和 +H6. 8 PBS 中的累积释 mg * L1

心10 min(心管已经 预处理），取上层血

于-20°C 保存。

2.3.2血浆样品处理方法取200 +L待测血浆样 品，加人80 +L尼群地平内标工作液（5 mg * L-1)，

2次，每次人500 +L ，涡旋震荡5 min后，12 000 r * min-1离心10 min，合并

有机相后用氮气挥干，加人100 +L流动 ，吸

20 +L:

[12]。

2.3.3 品测定方 色谱柱为伊利特色谱柱（250 mmx4. 6 mm，5. 0 +m);流动相为:5%冰乙酸溶液=55 : 45( D/D);流速为1. 0 mL *

min-1 %检测波长为430 nm%柱温为30°C。称取CM

放率分别为（70. 48 ±0.50)% 和（72. 35 ±1.04)%， 别是游离CM的1. 8

LP-CS

2. 6倍。结果表明，CM-

10 mg， 制浓

50 mL， 200 mg* L-1

别为 15、25、50、75、100、200、400 +g * L1

面

S/

了体外释放率，可改善体外释药行出

评价采用相似因子法[14]评价

CM储备液。取空白血浆200 +L，用CM储备液配

。

3.2.2

的CM系列血浆溶液，各取20 +L : [12]。以CM和内标的峰面积之

Si，以CM浓

曲线，经计 到的 TabUCMLP-CS与CM分别在pH1. 2 HC1或pH6. 8 PBS中的相 于50，示释放 不相似，两者之间没

有明显差异。此外，CM在pH 1.2 HC1或pH 6.8

PBS中的相似因子大于50, CMLP-CS在pH1. 2 HC1

+做线性回归，并计其回

归方程。

2.3.4方法学考察取空白血浆，制备高、中、低 (400、200、50 +g * L-ip 个浓度的 CM 血 品，2.3.5

， 回收率和方法回收率[12]。

分析通过DAS2. 1. 1 计算和分

B

或pH6.8PBS中的 大于50，示它们在

，而且两

pH1.2 HC1或pH6.8 I>BS中释放

者之间没有差异，上述结果与\\g1描一致。

%/3^.16o

4

A3

-^n ^日un

o

uJ9JoAIBj;一

3SB

o

n2

o

日 nu

20

0 50

Time/h

100 150 2000 50

Time/h

100 150 200

Fig 1 Drug release curve of CMLP-CS and CM in pH 6.8 PBS( A) and pH 1.2 HC1( B)

• 812 *

Tab 1

中国药理学通报 C\"#e& '\"annaco/o.ca/ 2018 Jun % #4 # 6 $

Tab 2

Main pharmacokinetic parameters of

Simil^rit^ factors of dissolution profiles of CMLP-CS and

CM indifferent dissolution media

CMLP-CS and CM in groups (6 ± & $ = 6)

Formulation 1 anddissolution mediaCM，+H1.2 HClCM，pH 6.8 PBSCM，+H1.2 HClCMLP-CS，+H1.2 HCl

Formu7ation 2 anddi/o7ution media

CMLP-CS，pH1.2 HClCMLP-CS，+H6.8 PBSCM， pH6.8 PBSCMLP-CS，+H6.8 PBS

Similarityfactor

35.6933.2388.2989.87

Main parameter

AUC(0 ~7；>h)/+g * L_1*h%1MRT(0 ~7；2h) /h

L-1CmaxZ+g*

Fmax,h

,h2]RT(0Z:h)

F/2，hCMLP-CS

606.20 ±93.588.23 ±04.62108.71 ±4.463.00 ±0.0098.87 ±36. 107.44 ±1.03CM

67.76 ±22. 122.24 ±0.2870.27 ±11.670.25 ±0.005.41 ±1.872.55 ±0.25

3.3大鼠体内药代动力学研究3.3.1

测定方法的建立对浓度+与S(Ss/Si，待

3.3.3 生物等效性由Tab 3可知，CMLP-CS与游 离CM的AUC(0~72h)、AUC(0zu)两个参数的90%可 血浆样品和内标物的峰面积之比） 线性回

，回方程为！ 4 = 0.010 5+ + 0.123 3，）二 0.9970，CM在15〜400 +g * L-1浓 内线性良好， （S/N =3) 5 +g * L_1。方在CM低、中、高3个浓度的日内 RSD和日间精

RSD

于5%， 合生物样品 要

求[12]，其 回收率和方法学回收率符合含量测定方法要求。

3. 3.2 药动学参数 CMLP-CS和游离CM的平均 血药浓度-时间曲线，见Fig 2。经DAS 2. 1. 1软件 计

，主要药动学参数见T6 2。Fig 2显示，CM和CMLP-CS分别在0. 25 h和3 h时达到了最大

血药浓度，可知CMLP-CS的达峰时间Fmax是CM的 12

，CMLP-CS的+ax值 大于CM，说明与CM ，CMLP-CS具有更长的释放时间，表现释作用。CMLP-CS的曲线下面积AUC 大于CM， CMLP-CS其在体内的吸收 优于CM，口服生物利 更好。由T6 2计 知，CM-LP-CS 的 AUC(0~72h)值 CM 的 8. 9 倍，CMLP-CS

的相对生物利 846. 5%，CMLP-CS明显提高

了 CM的体内口服生物利用度。CMET的 MRT(0~72h)大于CM，其值为CM的3. 7倍，说 CM- LP-CS能够克服CM在体内被 的 ，延长在体内的作用时间，从而利于提高生物利

。

free CM with oral administration ($ = 6)

置信区间均不在生物等效性 区间 内，因此

CMLP-CS与游离CM生物等效性不合格。另外，对 达峰时间FaJ

非参数统计Wilcoxn

，

显示，CMLP-CS和CM的达峰时间差异具有显 著性（'<0.05)。按照生物等效性的 ，

CMLP-CS与CM生物不等效，CMLP-CS的药效学标

于 CM。

Tab 3

The bioequivalence comparison of CMLP-CS and CM with oral administration，respectively

Parameter90% confidence Bioequivalenceinterval/tandardBioequivalence

AUC(0 ~72h)

151.9%-171.1%80%-125%NoAUC(0zu)147.1%-168.5%80%-125%No105.3%-115.7%

70%-143%

YesTotal

-

-

No

4讨论

黄素是一类

性低、

性的药物，其口

服生物利

。本采用经典的薄膜

CM 脂

，可改善药物的 性，并在脂

的表面包覆有天然多糖壳聚糖，其生物 性好、黏性强，能够打开 道上 的膜孔，大穿过上皮组织的 ，并通 作 长脂质体在体内的滞留时间，从而提高生物利 。

本 CM CMLP-CS后，在同的释放介质中，48 h以前CMLP-CS的释放速率略快于CM， 其 能是少 封的CM与两亲性的磷脂合

释放，而48 h后，游的CM的累积释放

率已达到 ，药物释放已 ，而CMLP-CS

仍然持续释放药物至148 h，具有良好的缓释 。其 能是包载在亲水中心的CM不仅需要穿过

磷脂

层，还需要穿过脂

面的壳聚糖包

衣从而 释放，双重“屏障”可能是其缓释作用的要。

在体内药代动力学研究中，CMLP-CS和CM的

药时曲线 现了 。CM的药时曲线出现 ：

中国药理学通报2018 Jun;#4(6)• 813 *

现象可能是由于CM经口服后在体内快速向组织分 布，其中一部分在肝脾等器官中蓄积后再次释放入

血。而CMLP-CS的药时曲线出现双峰的原因可能 如下！（ 1)未包封的CM快速入血，包封在脂质体内 的CM由于需要穿过磷脂和壳聚糖双重屏障而达到 持续释放入血，从而达到最大血药浓度；（2)具有生 物黏附性的壳聚糖增加药物与胃肠道接触的面积与 时间，从而延长了药物的释放时间。药时曲线和主 要药代参数均表明，CMLP-CS可明显提高CM的在 体内的口服生物利用度，其表现出的缓效长效作用 与体外释放动力学考察的结果一致。综上所述，

CMLP-CS可增加体外释药量，改善体外释放行为，

[7]

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[10] 曾

明显提高姜黄素的口服生物利用度，具有良好的促 进吸收作用，为进一步研究姜黄素口服纳米制剂提

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Release characteristics in vitro and pharmacokinetics of

chitosan coated curcumin liposomes in rats

LI Yuan，ZHAOJing，YUZhong-shu，ZENGMei，ZHANG Jing-qing

(Chongqing Research Center for Pharmaceutical Enginering，College of Pharmacy，

Chongqing Medical University，Chongqing

400016，China)Abstract：Aim To investigate the in vitro release be­havior of chitosan coated curcumin lijDosomes ( CMLP-

• 814 *中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2018 Jun；34(6) ：814 ~9

网络出版时间：2018 - 5-24 11:19 网络出版地址：http ://kns. cnki. net/kcms/detail/34. 1086. R. 20180523. 0954. 030. html

循环微囊泡miR-27a参与脑缺血小鼠

血脑屏障紧密连接损伤的机制研究

吕燕妮\\付龙生\\钱贻崧2

(1.南昌大学第一附属医院药学部，江西南昌330006;2.南昌大学转化医学研究院心血管疾病研究中心，江西南昌330001)

doi :10. 3969// issn. 1001 - 1978. 2018.06.015

文献标志码:A 文章编号:1001 -1978(2018)06 -0814 -06 中国图书分类号:R?32; R322 81; R329.24; R392.12; R743.310.22; R977.6

摘要：目的研究脑缺血小鼠循环系统中，循环微囊泡mi

-

i-5蛋白表达，上调TLR4表达，激活NF-KB、p38蛋白的磷 酸化，IL-1p和TNF-释放增多；而给予阻断剂antagomiR- 27a能够减轻小鼠脑组织损伤，抑制TLR4、NF-KB、p38蛋白 的活化。结论微囊泡mi-27a可明显增加缺血小鼠脑组 织损伤，加重缺血脑组织紧密连接损伤，其机制与上调缺血 脑组织中TLR4、NF-KB、p38蛋白的磷酸化，释放IL-1#和 TNF-相关。

关键词:循环微囊泡;miR-27a; TLR4; MCA0;血脑屏障;紧密连接

27a对血脑屏障紧密连接损伤的作用机制。方法构建小 鼠大脑中动脉栓塞模型，离心超滤法分离缺血2 )脑组织上 清液中微囊泡，采用透射电镜观察微囊泡形态，并检测微囊 泡直径。在脑缺血2 )模型基础上，股静脉注射5 mg * kg#1 微囊泡，TTC染色观察缺血脑组织梗死体积;HE染色检测紧 密连接蛋白odudin和claudin-5变化;Western blot检测=- cludin、claudin-5、TLR4、NF-KB、p38 蛋白表达水平；ELISA 法 测定IL-1p和TNF?含量。结果从缺血小鼠脑组织中分 离的微囊泡为圆形或近圆形的双层膜结构小囊泡，颗粒平均 直径为160 nm，符合微囊泡的形态学特征。与缺血组比较， 注射微囊泡nuR-27a @够加重缺血小鼠脑组织损伤，进一步 增加脑组织梗死体积，降低缺血脑组织中。cludin和claud-收稿日期:2〇18-〇2-〇6，修回日期:2018 -03 -07

基金项目：国家自然科学基金地区科学基金项目（No 81760094,

316〇2111);江西省教育厅科学技术研究青年项目（No GJJ160238);

脑血管疾病具有发病率高、致残率高、死亡率高

等危害，其中约85%为缺血性脑损伤。在脑部缺血 的病理损伤过程中，血脑屏障这一维持中枢神经系 统稳态的自身屏障结构和功能改变，引起血脑屏障 调控失衡，并最终导致脑损伤。紧密连接是血脑屏 障结构和功能完整性的重要基础，维系缺血区血脑 屏障紧密连接结构[1]，对缺血性脑损伤及其后遗症 的发生、发展具有重要意义。临床现有针对改善脑 缺血的治疗方式，如溶栓、抗血小板、改善循环等，是 以恢复和改善血流再通的基础治疗手段，对血脑屏 障损伤难有实质性改善，其机制也不十分明确。细 胞微囊泡（microvesicles，MVs )含有蛋白质、mRNA、

miRNAs等多种信息物质，在机体内环境变化时，可

江西省科技厅青年基金一般项目（No

20171BAB215021);江西省卫生计生委科技计划项目（No 20175081)

作者简介：吕燕妮(1986 -126. com

)

，女，博士，主管药师，研究方向：临床药

理学和药物不良反应监测，通讯作者，E-mail: lyanni @

通过分泌至邻近细胞或组织，介导细胞间通讯。微

0.50)%

CS) and its pharmacokinetic characteristics in rats. Methods The cumulative release rate of CMLP-CS in pH 12 hydrochloric acid solution and pH 6. 8 phos­phate buffer solution was investigated by dynamic dial­ysis metliod. The in vitro release cure was drawn. The release behavior was evaluated by similarity factor method. The drug concentration in blood was deter­mined by high performance liquid chromatography

，(72.35 ±1.04)%，respectively，andCM-

LP-CS release in two release media was similar. AUC

(0 -72 h)，MRT (0 -72 h) and Cmax were calculated

to be 8. 9

， 3. 7 and 1. 5 times of free curcumin， re­

CMLP-CS can improve

spectively. The relative bioavailability of CMLP-CS was 846. 5% . Conclusion

the in vitro release behavior and significantly enhance the fraction of bioavailability of curcumin in rats.

(HPLC) . The pharmacokinetic data were analyzed by

DAS 2. 1. 1 software. Results The cumulative release rate of CMLP-CS in pH 1. 2 hydrochloric acid solution and pH 6. 8 phosphate buffer solution was ( 70. 48 士

Key words ： curcumin; liposomes; chitosan; in vitro

release; pharmacokinetics; bioequivalence